罗氟司特及其代谢物在中国健康志愿者的药动学和生物等效性研究

发布时间：2020-09-27 17:43

　　目的:开发并建立一个测定人血浆中罗氟司特及其活性代谢物罗氟司特N-氧化物浓度的HPLC-MS/MS检测法,并进行全面的方法学验证。评价中国健康志愿者口服罗氟司特片后的药动学及生物等效。方法:24名健康受试者按体重两两配对,随机分为2组,采用两周期双交叉给药设计(Two-period Crossover Design)。每次给药之间清洗2周。口服试验制剂0.5mg(T:0.5mg/片×1片)和参比制剂0.5mg(R:0.5mg/片×1片),每次服药后多点采集血样,用HPLC-MS/MS法测定血浆中原药罗氟司特(以下简称RFM)及主要活性代谢产物罗氟司特N-氧化物(以下简称RFN)浓度,将所测得的RFM及RFN血浆浓度-时间数据用DAS2.1.1软件进行分析(Cmax、Tmax取实测值,AUC采用梯形法求算。Cmax、AUC0-t、AUC0-∞在进行对数转换后,进行双交叉试验设计的方差分析,双向单侧t检验并计算90%可信区间,Tmax采用非参数检验),评价两制剂的生物等效性。结果:单次口服罗氟司特片后罗氟司特主要药代动力学参数如下:试验制剂(T)、参比制剂(R)的Cmax分别为(8.19±2.62)μg?L-1、(8.12±2.25)μg?L-1;Tmax分别为(0.98±0.48)h、(0.92±0.50)h;T1/2分别为(15.93±7.00)h、(15.66±6.16)h;AUC0-48h分别为(44.91±14.47)μg?h-1?L-1、(46.31±12.59)μg?h-1?L-1;AUC0-￥分别为(50.79±15.58)μg?h-1?L-1、(52.48±15.23)μg?h-1?L-1,以AUC0-48h计算试验制剂相对参比制剂生物利用度为(96.84±13.10)%;活性代谢物罗氟司特N-氧化物主要药代动力学参数如下:试验制剂(T)、参比制剂(R)的Cmax分别为(10.84±2.67)μg?L-1、(10.84±2.73)μg?L-1;Tmax分别为(9.13±5.62)h、(10.96±7.88)h;T1/2分别为(26.63±6.23)h、(28.45±8.69)h;AUC0-120h分别为(558.5±144.3)μg?h-1?L-1、(580.9±166.1)μg?h-1?L-1;AUC0-￥分别为(594.3±158.5)μg?h-1?L-1、(627.8±186.5)μg?h-1?L-1,以活性代谢物的AUC0-120h计算试验制剂相对参比制剂生物利用度为(97.70±14.30)%。结论:建立的HPLC-MS/MS分析方法准确灵敏,并成功应用到中国健康志愿者的药动学和生物等效中,统计分析结果显示两制剂的原药RFM和活性代谢产物RFN均生物等效。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R969
【部分图文】：

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共 98 页B图1 RFM质谱扫描图Fig1 RFM scanning chromatogram of mass spectrogramA：Q1扫描图（RFM 母离子 m/z403.1）；B：碎片离子 MS2 扫描图（RFM 子离子 m/z187.0）

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共 98 页D图2 RFN质谱扫描图Fig2 RFN scanning chromatogram of mass spectrogramC：Q1 扫描图（RFN 母离子 m/z419.2）；D：碎片离子 MS2 扫描图（RFN 子离子 m/z187.0）

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EF图3 内标卡马西平质谱扫描图Fig3 IS scanning chromatogram of mass spectrogramE：Q1 扫描图（卡马西平母离子 m/z237.2）；F：碎片离子扫描图（子离子 m/z194.2）

【参考文献】