吲哚胺2,3双加氧酶1抑制剂的设计、合成及活性评价
发布时间：2020-10-13 07:46
吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indeleamine-2,3-dioxygenase,ID01)是一种含有亚铁血红素的单体酶。催化色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶,通过氧化裂解吲哚环上的2,3单键,催化色氨酸代谢产生犬尿氨酸,喹啉酸等具有细胞毒性的代谢产物。研究显示IDO1可能是治疗人类多种重大疾病的潜在药物靶点,如肿瘤、白内障,神经系统疾病以及其他一些色氨酸代谢异常的疾病。研发抑制剂作为相关治疗药物具有重要的现实意义。IDO1由两个α螺旋结构域和位于两结构域中的亚铁血红素组成,其中大结构域包含两个催化口袋(末端血红素位点的结合口袋A和朝向血红素位点口袋B),底物可与IDO1在催化口袋内发生氢键、盐桥、疏水等作用,很多已经报道的IDO1抑制剂都是通过与A,B 口袋结合。虽然许多的IDO1抑制剂已经被报道发现,但目前只有9个IDO1抑制剂进入了临床研究。本实验以4-苯基咪唑(4-PI)为参考,结合药物设计的基本原理,设计合成了一系列以2-苯基噻二唑(2-phenyl-1,3,4-thiadiazole)为母核的衍生物。在此母核基础上进行结构改变得到54个4-PI衍生物(A-D系列)及13个其他母核的化合物(E-G系列)。并且对已合成的化合物的IDO1抑制活性进行评价,得到化合物对IDO抑制的抑制率,同时对构效关系进行了分析。其中,A-D系列化合物主要是通过改变不同的杂环,E-G系列是参照相关文献设计的3类不同的母核。结果显示,对IDO1抑制活性较好的是A系列化合物,其杂环部分为噻二唑。所有已合成的化合物中,化合物A40对IDO的抑制效果最好,当药物浓度为20μM时对IDO的抑制率可达到36%。但遗憾的是,整体来看,这些化合物对IDO1的活性都不佳。需进一步探究发现活性更好的化合物。
【学位单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914;R96
【部分图文】：
线晶体结构研究证实，ＩＤ０１由两个ａ螺旋结构域和位于两个结构域中的亚铁血红素??组成。其中大结构域包含两个催化口袋，催化活性口袋具有高度亲脂性［２］，由口袋Ａ??和口袋Ｂ组成。底物可与ＩＤ０１在催化口袋内发生氢键、盐桥、疏水等作用（图１），??底物和产物的出入由大结构域上３６０－３８０残基构成的柔性环控制［３］。ＩＤ０１基因启动??子中含有两个干扰素刺激反应元件（ＩＳＲＥ）及ＧＡＳ元件分别识别ＬＲＦ－ｌ（ＩＦＮ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ??ｆａｃｔｏｒ?１）因子及活化?ＳＴＡＴ－ｌ（Ｓｉｇｎａｌ?ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ?ａｎｄ?ａｃｔｉｖａｔｏｒ?ｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?１）。人体内调??控ＩＤＯｌ表达的主要为ＩＦＮ－丫等一些细胞因子［４］。体外的研究表明，ＩＦＮ－ｙ激活ＩＤ０１??具有时间、剂量依赖性［５］。其他的炎性因子，如ＩＦＮ－ｕ．ＩＦＮ－卩及ＬＰＳ也可诱导ＩＤ０１??表达，但诱导效果不如ＩＦＮ－Ｙ［６］。还有些细胞因子能对ＩＤ０１的表达产生抑制作用，??例如转化生长因子Ｐ（ＴＧＦ－Ｐ）、ＩＬ－４和ＩＬ－６能下调ＩＤＯｌ的表达［４］。??Ｐｏｃｋｅｔ?Ａ?Ｓｗ?）／ｒ．Ｇｉｙ２６２．?ｌｙｔ?ｊ?２６?＼＇；ｉｉ?１?＞（）．Ｐｈｅｌ６３．Ｐｈｅｌ６４．ＵＭｉ２？?４????Ｐｃ？ｃｋｅｔ?Ｂ?Ｓｅｒ２６５．Ｐｈｅ２２６．?Ｐｈｃ＊２２７／？（ｉｕ２５１．１３ｅ３５４??ｒ?Ｉ?Ｉ?ｔｔ７??纖，、＇Ｃ?＃??Ｔｈｅ?ｍ?ｅｍｉｌ?ｓｔｒｕｃｌｉｕｅ?ｏｌ?ｈｕｍ：ｕｉ?ＩＤＯ??图１?ＩＤＯｌ的三维结构及４－ＰＩ与ＩＤＯｌ结合的作用位点［７＿８］??１．１．１?ＩＤＯｌ的同工酶??ＩＤ０１有２个同工酶
图１．２．１．１色氨酸类衍生物抑制剂??．１．２醌和亚氨基醌作为骨架的抑制剂??含有醌和亚醌类结构的抑制剂化合物对ＩＤ０１显示了高活性的抑制作用［６１＿６３］，的是，对于ＴＤＯ，已在１９６１年，具有氧化还原活性的化合物儿茶酸，氢醌，对７??
第一章?引言?ｎ引哚胺２，３－双加氧酶１抑制剂的设计、合成及活性评价??醌，Ｌ－二羟基苯丙氨酸和Ｌ－肾上腺素被描述为其抑制剂，对于ＩＤ０１，甲萘醌（９）和相??关醌化合物的活性于２００６年首次报道在专利文献中，醌既可以通过与酶的活性部位??特异性相互作用［６４］或通过氧化还原循环与还原辅因子特异性相互作用来抑制ＩＤ０１??的表达，或通过与亲核氨基酸侧链发生反应抑制ＩＤ０１的表达［６３］。??含有醌和亚醌类结构的化合物除了具有提供ＩＤ０１抑制剂作用外，在一些文章也??有报道这类化合物具有细胞抑制作用［６３＿＠。一篇文章报道，相比酶测定法，在细胞试??验中，醌抑制剂减少了?２－３个数量级。接下来，越来越多的文章报道支持了这一说法。??通过小鼠黑素瘤模型的体内数据，甲萘醌（９）显示具有减少肿瘤体积和ＩＤ０１介导??的功效，一些苯并呋喃醌类化合物（１０）中表示出不损坏微管和肌动蛋白细胞骨架的??作用，不产生氧化应激可测量水平，并且不诱导细胞毒性，与（３－拉帕醌（１１）不同［６６１??醌类化合物结构上高度多样化，但是醌类化合物与ＩＤ０１发挥抑制活性作用的具体结??合模式仍然是有待深究的问题。??ＯＨ?〇??０?０
【参考文献】
本文编号：2838920
【学位单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914;R96
【部分图文】：
线晶体结构研究证实，ＩＤ０１由两个ａ螺旋结构域和位于两个结构域中的亚铁血红素??组成。其中大结构域包含两个催化口袋，催化活性口袋具有高度亲脂性［２］，由口袋Ａ??和口袋Ｂ组成。底物可与ＩＤ０１在催化口袋内发生氢键、盐桥、疏水等作用（图１），??底物和产物的出入由大结构域上３６０－３８０残基构成的柔性环控制［３］。ＩＤ０１基因启动??子中含有两个干扰素刺激反应元件（ＩＳＲＥ）及ＧＡＳ元件分别识别ＬＲＦ－ｌ（ＩＦＮ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ??ｆａｃｔｏｒ?１）因子及活化?ＳＴＡＴ－ｌ（Ｓｉｇｎａｌ?ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ?ａｎｄ?ａｃｔｉｖａｔｏｒ?ｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?１）。人体内调??控ＩＤＯｌ表达的主要为ＩＦＮ－丫等一些细胞因子［４］。体外的研究表明，ＩＦＮ－ｙ激活ＩＤ０１??具有时间、剂量依赖性［５］。其他的炎性因子，如ＩＦＮ－ｕ．ＩＦＮ－卩及ＬＰＳ也可诱导ＩＤ０１??表达，但诱导效果不如ＩＦＮ－Ｙ［６］。还有些细胞因子能对ＩＤ０１的表达产生抑制作用，??例如转化生长因子Ｐ（ＴＧＦ－Ｐ）、ＩＬ－４和ＩＬ－６能下调ＩＤＯｌ的表达［４］。??Ｐｏｃｋｅｔ?Ａ?Ｓｗ?）／ｒ．Ｇｉｙ２６２．?ｌｙｔ?ｊ?２６?＼＇；ｉｉ?１?＞（）．Ｐｈｅｌ６３．Ｐｈｅｌ６４．ＵＭｉ２？?４????Ｐｃ？ｃｋｅｔ?Ｂ?Ｓｅｒ２６５．Ｐｈｅ２２６．?Ｐｈｃ＊２２７／？（ｉｕ２５１．１３ｅ３５４??ｒ?Ｉ?Ｉ?ｔｔ７??纖，、＇Ｃ?＃??Ｔｈｅ?ｍ?ｅｍｉｌ?ｓｔｒｕｃｌｉｕｅ?ｏｌ?ｈｕｍ：ｕｉ?ＩＤＯ??图１?ＩＤＯｌ的三维结构及４－ＰＩ与ＩＤＯｌ结合的作用位点［７＿８］??１．１．１?ＩＤＯｌ的同工酶??ＩＤ０１有２个同工酶
图１．２．１．１色氨酸类衍生物抑制剂??．１．２醌和亚氨基醌作为骨架的抑制剂??含有醌和亚醌类结构的抑制剂化合物对ＩＤ０１显示了高活性的抑制作用［６１＿６３］，的是，对于ＴＤＯ，已在１９６１年，具有氧化还原活性的化合物儿茶酸，氢醌，对７??
第一章?引言?ｎ引哚胺２，３－双加氧酶１抑制剂的设计、合成及活性评价??醌，Ｌ－二羟基苯丙氨酸和Ｌ－肾上腺素被描述为其抑制剂，对于ＩＤ０１，甲萘醌（９）和相??关醌化合物的活性于２００６年首次报道在专利文献中，醌既可以通过与酶的活性部位??特异性相互作用［６４］或通过氧化还原循环与还原辅因子特异性相互作用来抑制ＩＤ０１??的表达，或通过与亲核氨基酸侧链发生反应抑制ＩＤ０１的表达［６３］。??含有醌和亚醌类结构的化合物除了具有提供ＩＤ０１抑制剂作用外，在一些文章也??有报道这类化合物具有细胞抑制作用［６３＿＠。一篇文章报道，相比酶测定法，在细胞试??验中，醌抑制剂减少了?２－３个数量级。接下来，越来越多的文章报道支持了这一说法。??通过小鼠黑素瘤模型的体内数据，甲萘醌（９）显示具有减少肿瘤体积和ＩＤ０１介导??的功效，一些苯并呋喃醌类化合物（１０）中表示出不损坏微管和肌动蛋白细胞骨架的??作用，不产生氧化应激可测量水平，并且不诱导细胞毒性，与（３－拉帕醌（１１）不同［６６１??醌类化合物结构上高度多样化，但是醌类化合物与ＩＤ０１发挥抑制活性作用的具体结??合模式仍然是有待深究的问题。??ＯＨ?〇??０?０
【参考文献】
相关期刊论文 前1条
1 谢启超;王玲俐;朱波;王亚丽;顾健滕;陈正堂;;IDO基因转染对小鼠Lewis肺癌细胞侵袭和转移的影响研究[J];重庆医学;2007年20期
本文编号：2838920
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/2838920.html
最近更新
教材专著
