特立氟胺外用微乳的制备及初步质量评价

发布时间：2020-10-14 09:45

　　 目的制备特立氟胺微乳,考察其体外经皮渗透性能;同时建立血浆样品中特立氟胺药物浓度检测的准确、灵敏方法;并应用此法考察特立氟胺微乳在活体大鼠体内的代谢过程及相关动力学参数;最后考察特立氟胺微乳对大鼠的皮肤刺激性,为该药的透皮吸收研究和后续临床研发为该制剂研发提供理论依据。方法1.基于伪三元相图,以形成微乳的阴影面积大小确定微乳最佳组成比,制备特立氟胺微乳并考察其稳定性;运用Franz分散装置,进行药物的经皮渗透研究;比较0.1%、0.25%特立氟胺微乳与0.1%特立氟胺普通乳剂、水溶液的单位面积累积渗透量(Q_n)。2.结合特立氟胺的理化性质,建立血浆样品中该药血药浓度测定的准确方法--即HPLC法。色谱条件为:色谱柱:ODS C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相:0.01 mol·mL~(-1)磷酸盐缓冲液(pH=7.4)∶甲醇=43.8∶56.2;柱温:40℃;检测波长:294.0 nm;内标:尼泊金甲酯(5.0μg·mL~(-1))。3.将实验分为特立氟胺经皮Ⅰ组(1.0 mg)、经皮Ⅱ组(2.0 mg)及灌胃给药组(1.0mg),在雄性SD大鼠给药后不同时间点取血,使用HPLC法测定3组血浆中的特立氟胺的浓度,绘制血浆药物浓度-时间曲线,运用DAS 4.0处理研究数据,根据统计矩求得3组的药动学参数。4.将大鼠分为空白对照组、未含药微乳组、含药微乳组3组,采用自身相互对照,观察用药24 h后不同时间点给药部位的皮肤刺激反应,依据皮肤刺激性反应评分标准评分。结果1.微乳的最优组成比为肉豆蔻酸异丙酯∶大豆磷脂∶无水乙醇∶双蒸水=42.12∶21.06∶21.06∶15.76。制备的微乳圆整,稳定性好,平均粒径在27.5~37.5nm,分布集中。4种样品的Q_(24h)分别为157.82、357.76、65.15、17.27μg/cm~2。2.使用HPLC法时特立氟胺峰与内标峰分离良好,不受样本中其他物质干扰,特立氟胺在0.39~50.00μg·mL~(-1)间线性较佳(R~2=0.9991),最低检测浓度为0.15μg·mL~(-1),尼泊金甲酯、特立氟胺的保留时间依次是5 min、11 min。使用本方法测得的色谱峰对称性良好,无杂质峰干扰,其准确度、回收率等能满足特立氟胺血浆样品分析的需要。3.经皮给药Ⅰ组(1.0 mg)、经皮Ⅱ组(2.0 mg)及灌胃给药组(1.0 mg)的主要药动学参数分别为T_(max)(12.41±1.36、12.28±1.47、8.23±1.23)h;C_(max)(15.87±0.57、28.82±0.71、47.14±0.65)μg·mL~(-1);AUC_(0→60h)(756.32±67.54、997.69±94.12、437.27±104.26)μg·mL~(-1)·h;T_(1/2)(41.63±8.41、44.84±10.27、10.73±3.61)h;MRT_(0→60h)(33.46±6.89、47.52±9.35、18.74±4.13)h。4.空白对照组和空白微乳未见皮肤刺激情况,含药微乳有轻度刺激,将微乳去除后洗净皮肤,隔夜后皮肤恢复正常,所制备微乳的刺激性小。结论1.制备的特立氟胺作微乳稳定性好,粒径适宜,经皮渗透作用强,有望制备其外用微乳制剂用于临床。2.本方法测定血浆样品中特立氟胺浓度灵敏性好,易操作,可行性高,值得广泛运用。3.较灌胃给药,等剂量特立氟胺透皮给药血药浓度平稳,相对生物利用度高;不同剂量特立氟胺透皮给药间比较,透皮吸收与微乳中特立氟胺的剂量相关,透皮吸收量随剂量的增加而增多。4.特立氟胺微乳透皮给药方式对皮肤影响小,不干扰其正常功能,制剂透皮给药安全、有效。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943
【文章目录】：
英文缩略词表
中文摘要
Abstract
第一部分 特立氟胺微乳的制备及其体外透皮吸收研究
    1 前言
    2 实验材料与仪器
        2.1 仪器
        2.2 试药
        2.3 动物
    3 方法
        3.1 伪三元相图的绘制
        3.2 组分互溶性考察及助乳化剂的选择
        3.3 处方筛选
        3.4 数据处理
    4 结果
        4.1 组分互溶性和助乳化剂的选择
        4.2 乳化剂的选择
        4.3 油相的选择
        4.4 混合乳化剂比例
        4.5 最优组成比的确定
    5 特立氟胺微乳的制备
    6 特立氟胺微乳的质量评价
        6.1 性状
        6.2 特立氟胺微乳的鉴别
        6.3 粒径分布
        6.4 显微形态的观察
        6.5 稳定性考察
    7 特立氟胺微乳的含量测定
        7.1 溶液的配制
        7.2 色谱条件
        7.3 专属性实验
        7.4 线性关系考察
        7.5 精密度实验
        7.6 稳定性实验
        7.7 重复性实验
        7.8 回收率实验
        7.9 样品的含量测定
    8 体外透皮实验
        8.1 离体鼠皮的制备
        8.2 体外透皮实验
    9 讨论
    10 结论
第二部分 血浆样品中特立氟胺浓度检测方法的建立与验证
    1 前言
    2 实验材料与仪器
        2.1 药品与试剂
        2.2 仪器
        2.3 生物样品来源
    3 实验方法
        3.1 血浆样品处理
        3.2 色谱条件
        3.3 方法学考察
    4 实验结果
        4.1 方法专属性
        4.2 大鼠血浆样品标准曲线
        4.3 方法回收率实验
        4.4 方法精密度实验
        4.5 生物样品稳定性实验
    5 讨论
    6 结论
第三部分 特立氟胺微乳大鼠体内的药代动力学研究
    1 前言
    2 实验材料与动物
        2.1 材料
        2.2 动物
    3 实验方法
        3.1 特立氟胺微乳和水溶液的制备
        3.2 药代动力学研究
        3.3 统计分析及数据处理
    4 实验结果
        4.1 特立氟胺微乳不同时间点血药浓度及浓度-时间曲线
        4.2 特立氟胺微乳经皮给药药代动力学参数
        4.3 特立氟胺微乳经皮给药的相对生物利用度
    5 讨论
    6 结论
第四部分 特立氟胺微乳的皮肤刺激性实验
    1 前言
    2 实验材料
        2.1 仪器与试剂
        2.2 实验动物
    3 实验方法
        3.1 受试动物的处理
        3.2 实验方法
        3.3 结果评价标准
    4 实验结果
    5 讨论
    6 结论
全文总结
    本课题主要研究内容
    本文的创新点和不足之处
参考文献
附录
致谢
综述
    参考文献

【参考文献】

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本文编号：2840503