叶黄素脂质体眼用温敏型原位凝胶的研究

发布时间：2020-10-18 12:45

　　 叶黄素(lutein)是一种含有两个不同紫罗酮环的天然黄体素,属无维生素A活性的类胡萝卜类物质。在人体中主要分布于视网膜中,具有降低光对视网膜损伤、防治年龄相关性黄斑变性等作用。但其水溶性和稳定性差,对光、热、湿敏感,游离叶黄素在人体的生物利用度只有2%~9%,限制了叶黄素在药学中的应用。脂质体形成的囊泡可以将叶黄素包裹,隔绝了外界氧气、光等对叶黄素的氧化作用,并且促进了叶黄素在水中的溶解。眼膏剂和滴眼液为目前临床应用较多的剂型,但存在患者顺应性差、生物利用度低等问题。眼用温度敏感型原位凝胶是在室温下为流动性良好的液体,给药后在眼部温下形成半固体。其优点是能较长时间的与眼接触,延长了药物在眼部的滞留时间。本课题基于叶黄素脂质体的研究,将其进一步开发成眼用温敏型凝胶,旨在提高叶黄素在眼部的滞留时间,提高生物利用度。以胶凝温度和黏度为指标,通过预实验及单因素筛选了泊洛沙姆同系物、抗氧剂、生物黏附剂、抑菌剂的种类及合理的浓度,选择主要的影响因素,利用星点设计-效应面法进一步筛选处方,并对制备工艺进行优化。优化的处方为:P407 24.25gP188 3.16gPVP_(K30) 0.5g叶黄素脂质体 12.5ml苯扎溴铵 0.01gpH=7的磷酸盐缓冲溶液 100ml工艺:分别称取处方量的P407和P188,置于烧杯中,加入适量pH7的磷酸盐缓冲溶液,玻璃棒搅拌均匀,置于4℃冰箱中,充分溶胀;再称取处方量的PVP_(K30)于另一烧杯中,加入适量的pH=7的磷酸盐缓冲溶液,在70℃条件下溶解完全,待冷却后与苯扎溴铵溶液、P407和P188溶液混合均匀,再放置于4℃冰箱中2h,取出,加入叶黄素脂质体溶液12.5ml,搅拌均匀,加入pH=7的磷酸盐缓冲溶液至处方量,搅拌均匀;将制备得到的叶黄素脂质体原位凝胶溶液避光贮存于12℃冰箱中。建立叶黄素脂质体原位凝胶的体外分析方法。色谱条件:Dikma Diamonsil C_(18)(4.6mm×250mm,5μm)色谱柱,检测波长:443nm,流动相:100%甲醇,流速:0.4ml·min~(-1),柱温:25℃,进样量:20μL。该方法灵敏度高,精密度和准确度好,适用于叶黄素脂质体凝胶的体外分析。采用无膜溶出法研究药物的体外释放规律。结果表明叶黄素脂质体凝胶的溶蚀和药物释放符合零级动力学特征,药物释放主要受溶蚀的控制,原位凝胶延长了叶黄素的释放。按照2015版药典有关稳定性研究指导原则,考察了叶黄素的初步稳定性。影响因素试验和加速试验发现叶黄素在高温(40℃)和室温条件下(25℃),含量下降明显,长期试验结果表明低温(10℃±2℃)下制剂的理化性质较稳定,因此叶黄素脂质体眼用凝胶应在低温、避光条件下贮存。采用Draize眼部刺激性试验方法评价了叶黄素脂质体凝胶的刺激性,单次给药、多次给药及组织病理切片结果显示本制剂对兔眼无明显刺激性,组织相容性好。
【学位单位】：江西中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R943
【部分图文】：

图 1-1 叶黄素紫外波长扫描图谱Fig1-1 Lutein absorption of UV条件Dikma Diamonsil C18(4.6mm×250mm,5μm)：443nm100%甲醇.4ml·min-15℃20μL色谱条件下测定叶黄素的含量。叶黄素的理论塔板数大于.5。品溶液的制备

2.12.3 柱温耐用性设置柱温分别为 25、30、35℃，其他条件保持不变，在“2.2 项”色谱条件下测定，结果表明在 25～35℃范围内叶黄素峰和杂质峰分离度均大于 2.0，峰形较好。方法对柱温耐用性良好。2.13 定量限测定将对照品溶液稀释成一系列的浓度，在“2.2”项下色谱条件依次进样，测定峰面积值，以基线噪声 10 倍峰面积对应的浓度为最低检测限。结果叶黄素的定量限为 1.12 μg·mL-1。3 讨论3.1 实验中对叶黄素在不同温度下，不同有机溶剂中的溶解度进行了考察，绘制了溶剂-温度-叶黄素溶解度图，见图 1-4。

r2=0.8884T2=58.92673-1.42474*X1+2.37106*X2P<0.0001，r2=0.9464二次多项式模型：T1=-64.24503+7.93285*X1+2.74222*X2-0.083634*X1X2-0.18233X12+0.14184X22P<0.01，r2=0.9251T2=30.88055+1.04052*X1+1.84902*X2+0.083634*X1X2-0.056587X12-0.24753X22P<0.01，r2=0.9822多元线性方程和二次多项式方程均显著（P＜0.05），但二次多项式模型的相关性较多元线性模型好，因此选择二次多项式模型方程作为最佳拟合方程。根据拟合方程，利用 Design-expert 软件分别绘制因素 X1、X2对稀释前后胶凝温度 T1、T2的三维效应面图和等高线图。由效应面和等高线图可知 P407 和 P188 的浓度对凝胶稀释前后的胶凝温度都有较显著的影响，模拟泪液稀前胶凝温度的变化随P407/P188 比值的变化小，模拟泪液稀释后胶凝温度随着 P407/P188 的比值变化大。结果见图 2-4、图 2-5。
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本文编号：2846319