四氢喹喔啉及喹喔啉酮骨架微管蛋白聚合抑制剂的合成及活性研究

发布时间：2020-11-02 04:22

　　 由α-和β-微管蛋白异二聚体组成的微管在细胞生命活动过程中起着重要的作用,包括纺锤体形成,细胞形状维持和细胞内物质运输。在真核细胞周期中,微管蛋白聚合成微管,然后将姐妹染色体分开从而为细胞分裂成两个子细胞做准备。微管在细胞有丝分裂中的功能使其成为抗癌药物的重要的靶标。微管靶向剂破坏微管与微管蛋白之间的动态平衡过程并将癌细胞阻滞在G2/M期,最终导致癌细胞发生细胞凋亡。因此,微管靶向剂已被广泛用于治疗癌症。康普瑞汀A-4(CA-4)是从一种南非灌木树皮中分离得到的一种天然顺式二苯乙烯衍生物,它结合在微管蛋白秋水仙碱位点,对广谱的人类癌细胞系具有强效的细胞毒性。然而,CA-4的低水溶性及在储存和给药期间异构化为其无活性的反式结构大大限制了其在临床上应用。Phenstatin是CA-4的双键被羰基取代的CA-4类似物,表现出了与CA-4类似的强的细胞毒性和抗微管蛋白活性,但与CA-4相比更稳定。喹喔啉是含有苯环和吡嗪环的杂环化合物,在化学,生物学和药物化学中显示出广泛的实际应用。该结构具有良好的物理化学性质和生物活性。许多具有生物活性的化合物都具有这个部分。基于以上的研究背景,本论文结合Phenstatin的结构特点以及课题组前期工作,设计合成了两个系列未见文献报道的目标化合物,论文研究内容主要包括:1.本论文共合成含有四氢喹喔啉及喹喔啉酮骨架结构的目标化合物32个,其结构均经过1HNMR、13CNMR、ESI-MS确认。2.本论文选取人宫颈癌细胞株(HeLa)、人肝癌细胞株(SMMC-7721)及人结肠癌细胞株(HT-29)三种细胞株对所有目标化合物进行了体外肿瘤细胞生长抑制活性测试。3.通过体外微管蛋白聚合抑制试验、细胞周期阻滞实验、免疫荧光实验等对本论文中的目标化合物12b的作用机制进行了研究。通过MTT测试结果发现,化合物12b、13c、19b、19c及19d对三种肿瘤细胞株的半数生长抑制浓度均达到纳摩尔水平,且优于阳性对照阿霉素。根据测试结果我们对化合物的构效关系进行了初步探讨。其中对化合物12b的作用机制研究发现,该化合物能够抑制微管蛋白聚合,干扰微管形成,产生明显的周期阻滞作用。我们采用分子对接探讨了化合物12b对微管蛋白秋水仙碱位点的作用模式。
【学位单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914;R96
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第一章 前言
    1.1 微管蛋白的研究进展
        1.1.1 微管的发现
        1.1.2 微管的结构和功能
        1.1.3 微管已成为成熟的抗肿瘤药物靶点
        1.1.4 微管蛋白抑制剂作用机制及分类
    1.2 靶向微管蛋白聚合促进剂
        1.2.1 作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂
        1.2.2 作用于Laulimalide位点的微管蛋白抑制剂
    1.3 靶向微管蛋白聚合抑制剂
        1.3.1 作用于长春碱位点的微管蛋白抑制剂
        1.3.2 作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂
    1.4 喹喔啉分子片段在药物设计中的应用
    1.5 课题的研究思路
    参考文献
第二章 喹喔啉骨架微管蛋白聚合抑制剂的设计、合成
    2.1 化合物的设计
    2.2 主要化学试剂及实验仪器
    2.3 喹喔啉酮骨架化合物合成路线及制备方法
        2.3.1 喹喔啉酮骨架化合物的合成路线
        2.3.2 喹喔啉酮骨架化合物的具体合成方法
    2.4 四氢喹喔啉骨架化合物合成路线及制备方法
        2.4.1 四氢喹喔啉骨架化合物的合成路线
        2.4.2 四氢喹喔啉骨架化合物的具体合成方法
    参考文献
第三章 目标化合物生物活性研究
    3.1 主要仪器、耗材及部分溶液配制
    3.2 对肿瘤细胞的增殖抑制实验
        3.2.1 实验方法
        3.2.2 实验结果
    3.3 微管蛋白的聚合抑制实验
        3.3.1 实验方法
        3.3.2 实验结果
    3.4 免疫荧光实验
        3.4.1 实验方法
        3.4.2 实验结果
    3.5 细胞周期实验
        3.5.1 实验方法
        3.5.2 实验结果
    3.6 分子对接
    3.7 实验结论探讨
    参考文献
第四章 结论
附图
攻读硕士期间科研情况
致谢

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本文编号：2866563