生物等效性中的样本量估计及探讨两种成组序贯设计方法的研究

发布时间：2020-11-02 16:18

　　 目的:在仿制药质量与疗效一致性评价中,生物等效性研究是其工作中的重要部分。要开展一个生物等效性(BE,bioequivalence)研究,确定使用何种设计方法,样本量需要多少都是必须要解决的问题,而这些问题都需要对受试制剂与参比制剂的几何均值比和个体内变异有一个准确的估计。本文第一部分研究不同参数设置下生物等效性试验的样本量大小,同时编写出相应的SAS宏程序%BE_SSE,以期为实际工作中样本量估计提供参考。第二部分研究基于不完全重复交叉设计和参比制剂校正方法评价方法的两种成组序贯设计(GSD,group sequential design)在高变异药物生物等效性研究中的统计学性质,并与常规的单阶段不完全重复设计进行比较。方法:1.生物等效性研究的样本量估计,从常规药物和高变异药物两个角度出发,对于常规药物,比较了确切公式Owen’s Q函数、近似公式非中心t分布和Chow近似公式在不同参数条件下估计的样本量异同。而高变异药物(HVD,highly variable drugs)的样本量估计,采用了Monte Carlo模拟估计了不同参数条件下的样本量。2.生物等效性中的成组序贯设计,通过Monte Carlo模拟在不完全重复设计和参比制剂校正方法评价方法条件下研究了常规的单阶段设计、信息量达到50%进行一次期中分析的Pocock设计和O’Brien-Fleming设计(分别定义为BE-Pocock50设计和BE-OBF50设计)在高变异药物生物等效性研究中的统计学性质。结果:1.生物等效性的样本量估计,对于常规药物,计算比较了采用Owen’s Q函数、非中心t分布、Chow近似三种方法的公式计算的2×2交叉设计下的样本量。三种方法估计的样本量均随着个体内变异(CV,Intra-subject coefficient of variations)的增大而增大。当GMR=1(GMR,Geometric mean ratio)时,样本量最小,随着GMR向0.80或1.25的生物等效界值移动,样本量需求也会逐渐变大。GMR=0.95与GMR=1.05所需要的样本量从数字上看略有差别,是因为其取对数之后,并不关于0对称。虽然说非中心t分布也是一种近似方法,但是其不同参数配置情况下估计的样本量与Owen’s Q函数估计的样本量一致。而Chow近似法估计的样本量则在同等参数配置下,大于或等于另外两种方法估计的样本量,但是在变异较小(CV≤15%),GMR在0.90-1.10之间的参数组合,近似法是与另外两种方法估计的样本量是完全一致。高变异药物的样本量估计需要分成不同试验设计下,按监管部门推荐的生物等效评价方法进行模拟实验获得样本量估计。在相同的参数配置下,FDA和CFDA所需要的样本量是小于或等于EMA所需要的样本量的。且样本量都是在GMR=1时最小,GMR越靠近点估计范围界值,样本量需求逐渐增加。当GMR在0.95~1.05范围内时,样本量随着CV的增大而保持不变或者增大,当GMR不在上述的范围内时,从随CV的变化来看,样本量先会随着CV的增大(CV变化至45%到55%之间),之后样本量会随着CV的继续增大而变小。使用本研究编写出SAS宏程序,在输入相应参数之后,可以得到生物等效性研究的样本量。2.高变异药物生物等效性下的成组序贯设计的研究,首先单阶段设计的高变异药物生物等效性评价,当忽略点估计约束条件时,I类错误会发生膨胀,而将点估计约束纳入考虑时,I类错误会随着CV的增加而逐渐减少,最低可低于1%。两种成组序贯设计I类错误与CV变化关系与单阶段设计是一致的,其次三种设计方法检验效能由大到小依次为BE-Pocock50设计。BE-OBF50设计以及单阶段设计,同时BE-Pocock50设计在CV为30%和40%处发生了I类错误膨胀,但是总体来看,二阶段使用率低,平均样本量也低于单阶段设计所需要的样本量,因而BE-Pocock50设计可以作为高变异药物生物等效性评价的备用设计之一。而当CV在70%以上时,BE-OBF设计的平均样本量也开始低于单阶段设计所需要的样本量,因而在CV大于等于70%的情况下,BE-OBF50设计也可以作为一种备用设计。结论:要准确估计生物等效性研究的样本量,需要对试验设计,研究药物的个体内变异系数,几何均值比有充分的了解。在实际工作中,对于常规药物,考虑准确性和便捷性,推荐使用非中心t分布的公式去估计样本量;对于高变异药物,推荐使用Monte Carlo模拟方法估计样本量。本文编写的SAS宏程序%BE_SSE,直接输入相应参数就可以获得样本量估计,但要注意监管部门对BE研究的最低样本量要求。对于成组序贯设计,推荐将BE-Pocock50设计作为研究的备选设计,当变异度较高时,也可以考虑BE-OBF50设计。因为往往都是假设药物是满足生物等效的,因而事实工作中,I类错误的膨胀极少可能发生。同时在使用成组序贯设计时,要注意膨胀因子、每个阶段的名义检验水准的正确运用。
【学位单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R96
【部分图文】：

表 5-3 到表 5-5 分别表示采用 Owen’s Q 函数、非中心 t 分布、Chow 近似三种方法的公式计算的 2×2 交叉设计下的样本量估计结果。从表中可以看出，三种方法估计的样本量都随着 CV 的增大而增大(图 5-2)。当 GMR=1 时，样本量最小，随着 GMR 向 1.25 或 0.80 移动，样本量也逐渐变大(图 5-1)。GMR=0.95 与GMR=1.05 所需要的样本量略有差别，原因是因为其取对数之后，并不关于 0 对称。虽然说非中心 t 分布也是一种近似方法，但是其不同参数配置情况下的样本量估计与 Owen’s Q 函数的样本量估计一致，而 Chow 近似法的样本量估计则在同等参数配置下，大于或等于另外两种方法的样本量估计，尤其是在变异较小的情况（CV≤15%），GMR 在 0.90-1.10 之间的参数组合，近似法是与另外两种方法估计的样本量是完全一致。图 5-2 三种样本量公式样本量估计结果随 CV 变化(GMR=0.85)图 5-1 三种样本量公式样本量估计结果随 GMR 变化(CV=25%)

表 5-3 到表 5-5 分别表示采用 Owen’s Q 函数、非中心 t 分布、Chow 近似三种方法的公式计算的 2×2 交叉设计下的样本量估计结果。从表中可以看出，三种方法估计的样本量都随着 CV 的增大而增大(图 5-2)。当 GMR=1 时，样本量最小，随着 GMR 向 1.25 或 0.80 移动，样本量也逐渐变大(图 5-1)。GMR=0.95 与GMR=1.05 所需要的样本量略有差别，原因是因为其取对数之后，并不关于 0 对称。虽然说非中心 t 分布也是一种近似方法，但是其不同参数配置情况下的样本量估计与 Owen’s Q 函数的样本量估计一致，而 Chow 近似法的样本量估计则在同等参数配置下，大于或等于另外两种方法的样本量估计，尤其是在变异较小的情况（CV≤15%），GMR 在 0.90-1.10 之间的参数组合，近似法是与另外两种方法估计的样本量是完全一致。图 5-2 三种样本量公式样本量估计结果随 CV 变化(GMR=0.85)图 5-1 三种样本量公式样本量估计结果随 GMR 变化(CV=25%)

表 5-6 和表 5-7 为根据 EMA 监管要求推荐的 ABEL 方法进行 Monte Car实验给出的不完全重复交叉设计和完全重复交叉设计的样本量估计有关结表 5-8 和表 5-9 为根据 FDA 监管要求推荐的 RSABE 方法进行 Monte Car实验给出的不完全重复交叉设计和完全重复交叉设计的样本量估计相关结从总的来看，完全重复交叉设计的样本量估计是要小于不完全重复交叉设样本量估计，同时在相同设计和参数配置下，FDA 的样本量估计小于 EM本量估计，因此高变异药物生物等效性研究当中EMA对样本量的要求更高监管部门在不同设计下，最小样本量均出现在 GMR=1 时。当 GMR 在~1.05 范围内时，样本量在 CV 为 30%~80%范围内，样本量是保持不变或逐加，而当 GMR 不在上述范围内时，样本量会先随着 CV 的增大而变小，当变化至 45%到 50%左右时，样本量又会随着 CV 的继续增大而变大(图 5-3)学者高甜甜曾利用公式确切法，基于 FDA 和 EMA 高变异药物生物等效性的指南要求，给出了不同参数设置下，达到检验效能为 80%的样本量表格图 5-3 四种情境下样本量随 CV 变化的比较(GMR=0.90)
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本文编号：2867272