COST安全性毒理学评价及COSTG对肥胖大鼠脂质代谢的影响

发布时间：2020-11-06 18:27

　　 肥胖是指可损害健康的异常或过量脂肪积累,随着生活水平的提高以及生活方式的改变,肥胖已经成为世界性的公共卫生难题。研究表明肥胖不仅是一种代谢性异常疾病,还是2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、心血管疾病以及肿瘤等众多疾病的重要危险因素。现有治疗肥胖的药物大都存在毒副作用大及易反弹等缺点,因此,寻找一种安全有效的减肥活性物质是科研工作者的努力方向。课题组前期研究发现壳聚糖具有良好的减肥降脂活性,但由于其水溶性差、不易吸收等缺点极大地限制了其开发利用。壳寡糖(Chitosan oligosaccharides,COS)作为壳聚糖的水解产物,来源广泛价格低廉,其水溶性好、生物利用度高并且具有多种生物活性,在生物医药及保健食品领域有广泛的应用前景。本课题以平均分子量小于等于1000 Da的COS(COST)为研究对象,首先对COST进行安全性毒理学评价,再将安全无毒的COST制备成颗粒剂(COST granules,COSTG),采用营养型肥胖大鼠模型评估COSTG的减肥活性以及对机体脂质代谢的影响,随后以肝脏组织为研究对象,对其作用机制进行初步探讨,为COSTG的进一步开发利用提供科学依据。为了评估COST的安全性,对其进行了系统的安全性毒理学研究。急性毒性试验结果表明,COST对雌雄小鼠的最大耐受量均超过54g/kg·bw,按照急性毒物分级,属于无毒级物质。采用Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验以及小鼠精子畸形试验来评价COST的致突变作用,以上三项遗传毒性试验结果均为阴性,表明在试验剂量范围内COST没有遗传毒性作用。30天喂养试验结果表明,COST对大鼠的最大未观察到有害作用剂量在5.00 g/kg·bw以上,即为人体推荐剂量0.05 g/kg·bw的100倍以上。上述结果表明COST为无毒级物质,安全性高。按照最优处方:5%聚维酮作为黏合剂,0.6%阿司帕坦作为矫味剂,无水乙醇作为润湿剂,采用手工湿法制粒制备COSTG。制得的COSTG为淡黄褐色固体颗粒,色泽一致,无潮解、软化、结块现象,口味微甜,成型率为94.63%,含水量为6.28%,干燥失重为1.32%,溶化性检查颗粒全部溶解,无浑浊现象,各指标均符合《中国药典(2015年)》要求。方法学研究表明,采用苯酚硫酸法测定COSTG中COST含量的方法准确度、精密度以及稳定性良好。COSTG中COST的含量测定平均值为92.13%,RSD为0.74%,符合设定要求。通过高脂饮食建立营养型肥胖大鼠模型,对COSTG的减肥活性及其在肥胖大鼠脂质代谢方面的影响进行了评价。研究发现,COSTG在不影响摄食量的前提下,显著减少肥胖大鼠的体重增重,有效抑制肥胖大鼠脂肪组织的肥大与增生,显著降低肥胖大鼠的脂/体比,表现出良好的减肥活性,并呈现出一定的剂量依赖性。此外,在脂质代谢方面,COSTG能改善肥胖大鼠的血脂异常,主要表现为显著减低血清中TC和TG含量;COSTG能显著降低肥胖大鼠的肝重以及肝重指数,抑制肥胖大鼠肝脏组织中脂质堆积,预防肝脏脂肪变性,主要表现为减少肝脏中TG含量;高剂量COSTG还能显著增加TC和TG在粪便中的排泄量。为了进一步探究COSTG改善肥胖大鼠脂质代谢的分子机制,从内质网应激和脂质合成及分解代谢方面对其作用机制进行了探讨。结果表明,COSTG一方面可下调肝脏中SREBP-1c、FAS以及PPARγ的转录,抑制脂质合成代谢;另一方面可上调肝脏中PPARα的转录,促进脂肪酸β-氧化分解代谢;另外还可以下调内质网应激反应通路中相关因子的转录,减轻肝脏内质网应激。COSTG可能通过上述三条途径改善肥胖大鼠的脂质代谢紊乱。综上,COST为无毒级物质,以其为主药制备质量合格的COSTG。COSTG可显著减少肥胖大鼠体重增重,纠正血脂紊乱,改善脂质代谢,在减肥降脂以及预防脂肪肝方面具有显著活性。COSTG对肝脏脂质代谢的调节作用可能与抑制脂质合成、促进脂质氧化分解以及减轻内质网应激有关。本研究结果将为COSTG在减肥降脂和预防脂肪肝的保健产品的开发利用提供重要的理论支持。
【学位单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R99
【部分图文】：

肥胖患病率的进展图

男性和女性的全球体重指数分布图

广东药科大学硕士研究生学位论文（3）使用高脂饮食诱导建立营养型肥胖 SD 大鼠模型，对 COSTG 的减肥功能进行评价，并探讨其对肥胖大鼠脂质代谢的影响。（4）采用 FQRT-PCR 技术对大鼠肝脏中的脂质代谢以及内质网应激相关基因进行检测，初步探讨 COSTG 改善肝脏脂质代谢的药理机制。1.4.3 本课题的技术路线
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1 叶芷君;COST安全性毒理学评价及COSTG对肥胖大鼠脂质代谢的影响[D];广东药科大学;2019年

本文编号：2873501