肾损伤患者美托法宗、缬沙坦药动学及匹伐他汀钙饮食影响的预测研究

发布时间：2020-11-18 18:39

　　 研究背景药物临床应用的过程当中经常会发生由于药物联合使用造成药物间相互作用而产生的药物不良反应,严重的不良反应会导致患者机体受到伤害,甚至药物退市现象。据统计结果数据表明每年仅中国范围内由药物相互作用造成的不良反应达总用药人群的30%左右,严重药物相互作用甚至导致患者死亡。药物相互作用严重威胁着广大患者的用药安全性、有效性。药物间的相互作用又分为药物理化性质相互作用、药动学相互作用、药效学相互作用等。为了提高广大患者的用药安全性、有效性,研究建立科学、精准的药物体内相互作用预测研究方法将对药物的临床风险管控起到积极作用。本研究针对FDA推荐的利尿剂与血管紧张素受体阻滞剂所组成的联合给药方案美托法宗与缬沙坦联合用药,进行以生理药动学PBPK(Physiologically Based Pharmacokinetics)建模为基础的药动学相互作用吸收、分布、代谢、排泄ADME(Absorption,distribution,metabolism,and excretion)过程研究,通过两个药物的相互作用DDI(drug-drug interactions)比率,判断二者联用是否产生相互作用,引起不良反应;除此之外,食物对药物的影响也属于药物相互作用的研究范畴,我们以匹伐他汀钙片空腹及餐后人体药动学试验为基础结合PBPK模型对匹伐他汀钙的饮食影响进行研究,以饮食前后AUC比值判断饮食影响及Fold-error值判断模型预测的准确性。研究目的:1.美托法宗片药动学研究与PBPK建模数据采集及缬沙坦、美托法宗基础PBPK模型建立;2.PBPK模型结合CYP2C9酶活性抑制研究方法对缬沙坦、美托法宗肾损伤患者联合用药的考察;3.PBPK模型结合人体药代动力学研究方法预测与研究健康人体匹伐他汀钙的饮食影响。研究方法:1.美托法宗片人体药代动力学研究筛选健康志愿者30例,男女比例为1:1。志愿者按照不同性别,随机设定不同顺序进入不同研究剂量组,三个剂量组每组10人。采用单中心、开放、平行试验设计进行美托法宗片0.5,1.0,2.0mg单次、多次、性别差异和饮食影响药动学研究;以扎来普隆为内标物,采用LC-MS/MS(液相色谱-串联质谱)法测定全血中美托法宗的药物浓度。2.建立缬沙坦、美托法宗基础PBPK模型收集两药物相关参数;对各项建模参数进行来源考证,输入PBPK模型软件PK预测模块中,进行模型运算、搭建、优化;将PBPK模型预测所得PK参数和曲线与实测数据进行比较,复核各项参数、模型公式选择的合理性,对建立好的模型进一步优化;将最终建立的药物PBPK模型模拟得到的药动学参数与实测或文献报道数据相比较,采用模型预测与实测曲线拟合度(R~2),预测与实测曲线拟合误差(RMSE)及预测误差(PE)验证所建立模型的准确性。3.基于PBPK模型预测与研究肾损伤患者缬沙坦、美托法宗药动学基于竞争性抑制的模型理论和PBPK模型软件,将缬沙坦作为P4502C9酶的代谢底物,美托法宗作为P4502C9酶的抑制剂,利用PBPK模型软件的DDI模块进行预测研究,利用DDI比率数值判定美托法宗对缬沙坦PK曲线的潜在影响。4.美托法宗对CYP2C9酶活性的抑制作用研究:CYP2C9酶底物的代谢物生成量反映酶活性;酶活性被抑制50%时的美托法宗的浓度即为IC_(50),以此考察美托法宗对CYP2C9酶的抑制情况。5.匹伐他汀钙片空腹及餐后人体药代动力学研究筛选健康志愿者24例,男女比例为1:1。健康受试者按照随机交叉自身对照试验设计方法,随机交叉分别空腹或餐后单次口服匹伐他汀钙片2mg;以瑞舒伐他汀钙为内标物,采用LC-MS/MS(液相色谱-串联质谱)法测定血浆中匹伐他汀的血浆药物浓度。6.基于PBPK模型预测与研究匹伐他汀钙片在健康人体空腹及餐后不同情况下的药动学参数收集匹伐他汀钙片药物相关参数并结合本试验室匹伐他汀钙片空腹及餐后人体药代动力学研究结果对PBPK模型各项建模参数进行来源考证,模型运算、搭建、优化;将PBPK模型预测得到的PK参数和曲线与实测数据进行比较,复核各项参数、模型公式选择的合理性,对搭建好的模型进一步优化;预测所得药动学参数与实际测定的药动学参数通过计算Fold-error(误差倍数)的结果来验证所建立药物PBPK模型预测研究饮食影响的准确性。研究结果:1.美托法宗片药动学研究结果1.1药代动力学参数研究结果:受试者服用每日剂量为0.5 mg的美托法宗片后,第一天的主要药代动力学参数(Mean±SD)分别为Kel:0.1002±0.0309 1/h、t_(1/2):7.47±2.06 h、C_(max):8.2252±2.7712 ng/mL、t_(max):1.63±0.46 h、AUC_(0-t):49.68±14.16 ng·h/mL、AUC_(0-∞):50.51±14.60 ng·h/mL、Vd:108732±21357 mL、CL:10645.1±3021.0 mL/h、MRT_(0-t):8.73±3.49 h、MRT_(0-∞):9.43±3.63 h;第九天的主要药代动力学参数(Mean±SD)分别为Kel:0.0957±0.0227 1/h、t_(1/2):7.61±1.76 h、C_(max):8.1967±2.0941 ng/mL、t_(max):1.63±0.41 h、AUC_(0-t):51.35±15.02 ng·h/mL、AUC_(0-∞):52.26±15.28 ng·h/mL、C_(min):0.3962±0.2258 ng/mL、C_(avg):1.9595±0.5118 ng/mL、DF:415.6±143.3%、CL:11267.2±2770.6 mL/h、MRT_(0-∞):8.97±1.94 h、Vd:122125±38729 mL、AUC_(ss):47.03±12.28ng·h/mL、Accumulation:1.13±0.07、DF/τ:17.3±6.0。受试者空腹状态下服用每日剂量为1 mg的美托法宗片后的主要药代动力学参数(Mean±SD)分别为Kel:0.0966±0.0123 1/h、t_(1/2):7.28±0.93 h、C_(max):13.8666±4.3227 ng/mL、t_(max):1.43±0.39 h、AUC_(0-t):91.31±30.39 ng·h/mL、AUC_(0-∞):92.41±31.38 ng·h/mL、Vd:120081±23585 mL、CL:11755.6±3252.2 mL/h、MRT_(0-t):8.80±1.50 h、MRT_(0-∞):9.31±1.77 h;受试者高脂高热状态下服用每日剂量为1 mg的美托法宗片后的主要药代动力学参数(Mean±SD)分别为Kel:0.0892±0.0113 1/h、t_(1/2):7.86±0.82 h、C_(max):11.4826±3.5083 ng/mL、t_(max):2.83±1.12 h、AUC_(0-t):88.55±27.28 ng·h/mL、AUC_(0-∞):89.72±27.63 ng·h/mL、Vd:135593±39880 mL、CL:11930.9±3017.5 mL/h、MRT_(0-t):9.90±1.32 h、MRT_(0-∞):10.54±1.48 h。受试者服用每日剂量为2 mg的美托法宗片后的主要药代动力学参数(Mean±SD)分别为Kel:0.0969±0.0181 1/h、t_(1/2):7.42±1.60 h、C_(max):28.8775±11.3863 ng/mL、t_(max):2.05±1.11 h、AUC_(0-t):184.84±52.39 ng·h/mL、AUC_(0-∞):186.58±52.50 ng·h/mL、Vd:126326±53382 mL、CL:11630.7±3726.0 mL/h、MRT_(0-t):8.14±1.26 h、MRT_(0-∞):8.64±1.68 h。1.2单次与多次给药药动学参数差异比较:受试者在单次及多次口服0.5 mg的受试制剂后,美托法宗的药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、t_(1/2)、CL、Vd、MRT_(0-∞)、Kel、t_(max)均无统计学上的显著性差异(Sig.值0.05)。1.3药动学参数性别差异比较:由于仅2 mg剂量组空腹服药的部分药代动力学参数在男性与女性间存在统计学上的显著性差异,而其他剂量组的药动学参数在男性与女性间无统计学上的显著差异,因此,对单次空腹给药所有剂量组的Kel、C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、Vd、CL进行多因素方差分析(以服药剂量和性别为因素,以体重为协变量)。结果表明,Kel、C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、Vd、CL在男性与女性间无统计学上的显著性差异。综上,美托法宗男性与女性间药动学参数均无显著性差异。1.4低、中、高三个剂量组美托法宗主要药动学参数差异比较:对受试者空腹口服受试制剂后低、中、高三个剂量组美托法宗主要药动学参数进行方差分析表明,C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)均有显著性差异,其余药动学参数均无显著性差异;C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)三个剂量组间两两比较均有显著性差异,其余药动学参数三个剂量组间两两比较均无显著性差异。1.5空腹与餐后美托法宗药动学参数差异比较:高脂高热状态与空腹状态t_(max)、Vd有统计学上的显著性差异(Sig.值0.05),药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、t_(1/2)、CL、MRT_(0-t)、MRT_(0-∞)、Kel均无统计学上的显著性差异(Sig.值0.05),表明餐后服用美托法宗片影响药物在体内的吸收速度,但不影响药物在体内的暴露量。2.缬沙坦、美托法宗基础PBPK模型建立结果PBPK模型拟合缬沙坦在中国人体内不同剂量(单次口服51.4mg、102.8mg、80mg)和美托法宗在中国人体内不同剂量(单次口服7.5mg、0.5 mg、1.0 mg、2.0 mg),模型预测曲线与实测曲线拟合度(R~2),预测曲线与实测曲线拟合误差(RMSE)及预测误差(PE)都表明本研究缬沙坦、美托法宗中国人群PK预测值与实测值相接近。从预测曲线拟合趋势来看,预测曲线与实测数据呈基本重合趋势,所建立的模型能够反映出缬沙坦、美托法宗在中国人体内的PK变化过程,PBPK模型可以较好得重现美托法宗中国人体内的临床试验结果,所建立的基础PBPK模型可用于缬沙坦、美托法宗在中国人体内ADME过程描述。3.基于PBPK模型预测与研究肾损伤患者缬沙坦、美托法宗药动学研究结果通过模型预测,结果表明两种药物按照联合给药方案进行给药后,在人体内的药代动力学行为基本与单独给药的PK行为一致,其各自主要的PK参数变化比率基本均为1:1。证明这两种药物联合用药后不会影响相互之间的药代动力学行为,每个成分都按照各自的药代动力学特征在人体内发挥相应的作用。肾损患者用药研究中,主要针对缬沙坦和美托法宗单独给药后,在肾损不同阶段患者体内的PK变化特点。模型中对肾脏不同程度损伤的表征,结合肾小球滤过率(Glomerular filtration rate,GFR)及血浆游离药物分数(Plasma unbound fraction,fup)等参数进行了相应的调整,模型的预测结果表明肾脏损伤在一定程度上影响美托法宗在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,而对缬沙坦的体内经时过程不会产生明显的影响。4.美托法宗对CYP2C9酶活性的抑制作用研究结果在本研究中,美托法宗对CYP2C9的酶活性的IC_(50)为11.5%,表明美托法宗对CYP2C9的活性存在较弱的抑制作用,在临床应用时美托法宗与由CYP2C9酶代谢的药物发生相互作用的风险较低。5.基于PBPK模型预测与研究匹伐他汀钙片健康人体饮食影响结果结果表明,健康人体餐后服药,匹伐他汀血药浓度明显提高,AUC_(0-t)的数值提高了约17%,C_(max)有22%的提高,而t_(max)相较于空腹状态时仅有轻微变化。化合物药动学C_(max)、AUC_(0-t)、t_(max)受饮食影响的变化趋势预测结果与实测结果相接近,Fold-error(误差倍数)值均小于2.0,可以认为匹伐他汀钙片空腹和餐后两种生理状态下的PBPK模型建立成功。研究结论:1.PBPK模型结合体内体外试验的方法可以准确研究与预测缬沙坦、美托法宗药物相互作用和匹伐他汀钙药物饮食影响,本研究为药物间相互作用和药物饮食影响提供了一种参考性研究方法。2.中国人体缬沙坦与美托法宗联合用药和肾损患者用药的PBPK模型研究结果表明,从药代动力学的研究结果来看,缬沙坦与美托法宗可以联合给药,二者可以产生协同作用。3.肾脏损伤在一定程度上影响美托法宗在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,而对缬沙坦的体内经时过程不会产生明显的影响,肾损患者用药研究结果将对临床上肾损伤患者的美托法宗用药安全性起到一定指导作用。本研究发现,利用这种方法对便捷、高效的实现药物在中国人体内疾病、饮食等复杂情况下的药动学预警性研究、监控临床用药过程、考察用药过程的影响因素、规避用药风险等方面能起到积极作用。
【学位单位】：中国人民解放军空军军医大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R969
【部分图文】：

-30-图 1 人体全身 PBPK 模型全身 PBPK 模型，Q 项与血流相关：肺(Qpul)， 心（Qca），肾（Qre），骨头（Qbo），肌肉（Qmu），脾 (Qsp)， 肝 (Qha)，肝脏静脉 (Qhv)， 肠 (Qgu)， 胸腺 (Qth)，皮肤 (Qsk)， 脂肪(Qfa)。因此，输入的脏器可以是身体的各个部位，尽管有些药物在其它部位可能也会发生消除，有些药物可能会历经肝肠循环，但 PBPK 模型中消除的发生仅由肝脏及肾脏项描述。

图 2 高级隔室吸收与转运模型(ACAT model)胃肠道被分成多个部分，每个肠段包含四种情况肠腔内的固体（绿色），微粒（黄色），已溶解药物（蓝色），通过上皮细胞的药物（紫色），这个过程可能会受到代谢酶及转运体的影响。

空军军医大学博士学位论文.3 美托法宗标准曲线及线性范围配制浓度为 0.0198、0.0395、0.1976、0.3952、3.9520、9.8800、35.5680、79L 的美托法宗待测物全血样品，加入内标溶液（40.8800 ng/mL）25 μL，混合，加入 3 mL 乙酸乙酯，10 分钟振荡混合，6 分钟（10000 rpm，10℃吸取 2.4 mL 有机溶剂置于 5 mL 离心管中，在室温条件下，水浴空气流下00 μL 甲醇-水（1:1）溶液溶解残留物，60 秒涡旋混合，上清液转移至 1.5 m中，3 分钟（13000 rpm，10℃）离心，取上清液 50μL 进样分析。横坐标 X：（Cs/Ci：待测物浓度/内标物浓度），纵坐标 Y：（As/Ai：待测物物峰面积），权重系数：W=1/X2，采用加权最小二乘法进行线性回归即得方程。结果表明，在线性范围内（0.0198～79.0400 ng/mL）待测物线性关结果见表 1-2，标准曲线见图 1-6。
【参考文献】

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