奥美拉唑对顺铂诱导肾损伤的保护作用及机制研究
发布时间：2020-12-12 21:17
顺铂（Cisplatin,CP）能够阻止DNA复制并影响RNA和蛋白质的合成,促使肿瘤细胞凋亡,广泛应用于多种实体肿瘤的治疗。顺铂进入体循环后主要蓄积在肾脏而产生肾毒性,常因发生急性肾损伤或肾衰竭而限制其临床应用。水化疗法可以减轻顺铂诱导肾毒性的发生,但仍有约40%的患者在接受水化治疗后出现肾损伤,目前尚无药物能够对此进行有效保护,因此如何在顺铂化疗期间保证治疗效果的同时减轻肾毒性是目前亟需解决的关键问题。奥美拉唑（Omeprazole,OME）是经典的质子泵抑制剂,常用于缓解肿瘤患者化疗过程中的胃部不适。临床回顾性分析结果表明,奥美拉唑能够减轻顺铂化疗患者的肾毒性,但具体作用机制尚未明确,因此本课题通过顺铂诱导肾小管上皮HK-2细胞损伤模型和SD大鼠急性肾损伤模型,在细胞和动物水平上验证奥美拉唑对于顺铂肾毒性的保护作用,深入探讨其作用机制,并通过人肝癌HepG2细胞系和肝癌H22荷瘤小鼠探究奥美拉唑对于顺铂抗肿瘤作用的影响。本课题内容主要分为以下部分:1.在动物和细胞水平上验证奥美拉唑对顺铂诱导的肾损伤具有保护作用。研究方法:本课题选择SD大鼠和肾小管上皮HK-2细胞作为研究对象,明...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：178 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
顺铂诱导肾损伤的分子机制及病理变化
图 1.2. PPIs 抑制 V-ATPase 对肿瘤细胞和酸性囊泡的影响Fig.1.2 Scheme of the impact of V-ATPase inhibited by PPIs on tumor cells andLysosomal-type vesicleADP, Adenosine diphosphate; ATP, Adenosine triphosphate此外，PPIs 能够抑制自噬的发生增强化疗药物的抗肿瘤作用。泮托拉唑能高溶酶体 pH 减少自噬体的形成，使肿瘤细胞对于紫杉醇敏感性增加；兰索可提高酸性核内体的 pH 值，增强阿霉素的渗透作用，促使阿霉素进入核内基因结合而发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞的糖代谢、核酸代谢以及铁代谢等变化与肿瘤的发生和发展密切，研究发现，PPIs 能够抑制丙酮酸激酶（糖酵解限速酶）M2 的活性，同时性环境下抑制细胞外信号调节激酶 1/2 的磷酸化进而发挥抑癌作用。
图 1.3 OME 通过 OCT2 降低 CP 诱导肾毒性的机制图Scheme of the protective effect of OME on CP-induced renal inregulating the expression of OCT2n; OME, Omeprazole; MATE1, multidrug and toxin extrusion; OCT2, O 2; P-gp, P-glycoprotein 1; MRP2, Multidrug resistance-associated protei美拉唑能够减轻顺铂诱导肾毒性美拉唑减轻顺铂肾毒性的相关研究关于奥美拉唑减轻顺铂肾毒性的相关研究较少，一项临床回 年期间 133 名接受 PPIs、顺铂和 5-氟尿嘧啶治疗患者的肾表明联合应用 PPIs 治疗患者的肾毒性发生率（12 %）明显 治疗的患者 (30 %)，同时联合给药组未观察到＞2 级的肾临床剂量的 PPIs 可以改善患者的肾损伤程度[138]。美拉唑可能成为顺铂肾毒性的保护药物
【参考文献】：
期刊论文
[1]顺铂耐药相关基因的筛选、验证及生物信息学分析[J]. 王旦旦,吕琳,陈智如,饶进军. 重庆医学. 2019(01)
[2]紫草素逆转人肺腺癌顺铂耐药的实验研究[J]. 周娟,钟询龙,黄素超,郑宏明,卢琳琳. 重庆医学. 2018(34)
[3]肾脏有机阳离子转运体2在急性肾损伤中病理生理调控的研究进展[J]. 戴永国,陈李杰,王崴,杨世磊. 生命科学. 2018(07)
[4]药物转运体介导的抗肿瘤药物毒性反应的研究进展[J]. 郑金琪,杨希,王前,周俊,楼燕,曾苏. 药学学报. 2017(10)
[5]转运体在药物肾脏排泄中的重要作用[J]. 文世杰,刘克辛. 药物评价研究. 2017(09)
[6]姜黄素通过抑制TLR4/NF-kB信号通路减轻阿尔茨海默病横型鼠脑神经元的损伤[J]. 李凡. 解剖学研究. 2017(02)
[7]蒙药孟根乌苏（水银）-18味丸对大鼠肾汞蓄积及肾早期损伤的影响[J]. 佟海英,范盎然,于雪,张月,乌吉斯古冷,李婧,呼日乐巴根. 中医学报. 2017(01)
[8]姜黄素对汞致大鼠肾损伤保护作用的实验研究[J]. 李鸿鹏,徐兆发,郭美欣,奉姝,刘巍,杨天瑶. 毒理学杂志. 2016(03)
[9]基于TLR4通路初探黄芩对内毒素血症大鼠肝肺组织中细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-a以及氧化应激因子MDA、SOD水平的影响[J]. 陈文,王沛明,张祎,曾勇,叶晓林. 中药药理与临床. 2016(03)
[10]冬虫夏草菌丝体提取物抑制顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤[J]. 公伟,刘丹,岳会敏,宋玉仙,侯亚义. 中国免疫学杂志. 2016(05)
本文编号：2913288
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：178 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
顺铂诱导肾损伤的分子机制及病理变化
图 1.2. PPIs 抑制 V-ATPase 对肿瘤细胞和酸性囊泡的影响Fig.1.2 Scheme of the impact of V-ATPase inhibited by PPIs on tumor cells andLysosomal-type vesicleADP, Adenosine diphosphate; ATP, Adenosine triphosphate此外，PPIs 能够抑制自噬的发生增强化疗药物的抗肿瘤作用。泮托拉唑能高溶酶体 pH 减少自噬体的形成，使肿瘤细胞对于紫杉醇敏感性增加；兰索可提高酸性核内体的 pH 值，增强阿霉素的渗透作用，促使阿霉素进入核内基因结合而发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞的糖代谢、核酸代谢以及铁代谢等变化与肿瘤的发生和发展密切，研究发现，PPIs 能够抑制丙酮酸激酶（糖酵解限速酶）M2 的活性，同时性环境下抑制细胞外信号调节激酶 1/2 的磷酸化进而发挥抑癌作用。
图 1.3 OME 通过 OCT2 降低 CP 诱导肾毒性的机制图Scheme of the protective effect of OME on CP-induced renal inregulating the expression of OCT2n; OME, Omeprazole; MATE1, multidrug and toxin extrusion; OCT2, O 2; P-gp, P-glycoprotein 1; MRP2, Multidrug resistance-associated protei美拉唑能够减轻顺铂诱导肾毒性美拉唑减轻顺铂肾毒性的相关研究关于奥美拉唑减轻顺铂肾毒性的相关研究较少，一项临床回 年期间 133 名接受 PPIs、顺铂和 5-氟尿嘧啶治疗患者的肾表明联合应用 PPIs 治疗患者的肾毒性发生率（12 %）明显 治疗的患者 (30 %)，同时联合给药组未观察到＞2 级的肾临床剂量的 PPIs 可以改善患者的肾损伤程度[138]。美拉唑可能成为顺铂肾毒性的保护药物
【参考文献】：
期刊论文
[1]顺铂耐药相关基因的筛选、验证及生物信息学分析[J]. 王旦旦,吕琳,陈智如,饶进军. 重庆医学. 2019(01)
[2]紫草素逆转人肺腺癌顺铂耐药的实验研究[J]. 周娟,钟询龙,黄素超,郑宏明,卢琳琳. 重庆医学. 2018(34)
[3]肾脏有机阳离子转运体2在急性肾损伤中病理生理调控的研究进展[J]. 戴永国,陈李杰,王崴,杨世磊. 生命科学. 2018(07)
[4]药物转运体介导的抗肿瘤药物毒性反应的研究进展[J]. 郑金琪,杨希,王前,周俊,楼燕,曾苏. 药学学报. 2017(10)
[5]转运体在药物肾脏排泄中的重要作用[J]. 文世杰,刘克辛. 药物评价研究. 2017(09)
[6]姜黄素通过抑制TLR4/NF-kB信号通路减轻阿尔茨海默病横型鼠脑神经元的损伤[J]. 李凡. 解剖学研究. 2017(02)
[7]蒙药孟根乌苏（水银）-18味丸对大鼠肾汞蓄积及肾早期损伤的影响[J]. 佟海英,范盎然,于雪,张月,乌吉斯古冷,李婧,呼日乐巴根. 中医学报. 2017(01)
[8]姜黄素对汞致大鼠肾损伤保护作用的实验研究[J]. 李鸿鹏,徐兆发,郭美欣,奉姝,刘巍,杨天瑶. 毒理学杂志. 2016(03)
[9]基于TLR4通路初探黄芩对内毒素血症大鼠肝肺组织中细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-a以及氧化应激因子MDA、SOD水平的影响[J]. 陈文,王沛明,张祎,曾勇,叶晓林. 中药药理与临床. 2016(03)
[10]冬虫夏草菌丝体提取物抑制顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤[J]. 公伟,刘丹,岳会敏,宋玉仙,侯亚义. 中国免疫学杂志. 2016(05)
本文编号：2913288
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