肿瘤治疗用双靶向聚合物纳米胶束的构筑及结构调控

发布时间：2017-04-07 23:03

本文关键词：肿瘤治疗用双靶向聚合物纳米胶束的构筑及结构调控，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：肿瘤是一种严重威胁人体健康的疾病,现己成为中国居民死亡的第一原因,每年有180万人因为肿瘤而去世,造成了严重的社会问题。迄今为止药物治疗仍然是肿瘤治疗的主要方法之一。然而大多数抗肿瘤药物的溶解性较差,难于被人体吸收,且对细胞不具备选择性,在杀灭肿瘤细胞的同时也会杀死正常的细胞,具有严重的毒性,限制了抗肿瘤药物更广泛的应用。因此,为了提高抗肿瘤药物的靶向性,减轻其毒性,本文合成了同时具有主动靶向作用以及pH响应的叶酸与胆固醇琥珀酸单酯共修饰的羟丙基壳聚糖聚合物,研究了聚合物纳米胶束的载药及释药性能,分析了胶束的pH控释药物机理,对其细胞靶向性进行了探索。主要工作包括以下几个方面：(1)在偶联剂EDC及NHS存在的条件下采用化学修饰法制备了胆固醇琥珀酸单酯修饰的羟丙基壳聚糖(CHS-HPCHS)以及叶酸、胆固醇琥珀酸单酯共修饰的羟丙基壳聚糖(CHS-HPCHS-FA),采用傅里叶红外、元素分析对其进行表征。通过改变疏水片段胆固醇琥珀酸单酯的投料比调控聚合物结构,得到取代度分别为2%以及6%的CHS-HPCHS以及CHS-HPCHS-FA,其中叶酸(FA)取代度为0.9%。(2)应用超声-透析法将合成的三种改性羟丙基壳聚糖制为胶束,考察了胶束的临界胶束浓度、粒径及形貌,研究了胶束的载药及释药性能,分析了胶束pH响应控释药物的机理。结果表明,疏水片段取代度高的产物的临界胶束浓度较低,形成的胶束粒径较小,载药效率较高。体外溶出结果显示载药胶束在pH5.5条件下的释药速率明显快于pH7.4条件下,体现了pH响应控释药物效果。(3)利用了MCF-7细胞研究了胶束的细胞毒性及载药胶束的主动靶向性。两种空白胶束24h的IC-50值均大于1000μg/ml,这说明空白胶束的生物相容性很好。叶酸修饰的载药胶束48h时IC-50值为1.12μg/ml,细胞毒性是无叶酸修饰的载药胶束的1.31倍,结合激光共聚焦观察发现,24h时叶酸修饰的载药胶束已经完全进入到细胞核中,而无叶酸修饰的载阿霉素胶束还有部分存在于细胞质中。这都说明叶酸修饰的改性羟丙基壳聚糖载药胶束具有主动靶向作用,可以更多更快速地被肿瘤细胞吞噬吸收,是一种更优的抗肿瘤药物载体。
【关键词】：抗肿瘤药物载体 聚合物胶束 pH响应 主动靶向 叶酸与胆固醇琥珀酸单酯共修饰的羟丙基壳聚糖
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：O648.1;R943
【目录】：

摘要4-6
ABSTRACT6-14
第一章文献综述14-24
1.1 研究背景14
1.2 抗肿瘤药物纳米输运体系14-16
1.2.1 纳米分散体14-15
1.2.2 脂质体15
1.2.3 聚合物胶束15
1.2.4 聚合物键合药物15-16
1.2.5 树枝状聚合物16
1.2.6 碳纳米管16
1.3 肿瘤治疗用靶向载药系统16-21
1.3.1 被动靶向载药系统16-17
1.3.2 主动靶向载药系统17
1.3.3 pH响应型载药系统17-18
1.3.4 还原响应型载药系统18-19
1.3.5 温度响应型载药系统19-20
1.3.6 双重靶向型载药系统20-21
1.4 载药胶束的制备21
1.5 壳聚糖衍生物作为药物载体的应用21-23
1.5.1 壳聚糖烷基化改性及其在药物载体中的应用22
1.5.2 壳聚糖酰基化改性及其在药物载体中的应用22
1.5.3 壳聚糖接枝共聚改性及其在药物载体中的应用22-23
1.6 课题研究目标、主要内容及创新性23-24
第二章叶酸与胆固醇琥珀酸单酯共修饰羟丙基壳聚糖的制备与表征24-36
2.1 引言24-25
2.2 实验部分25-28
2.2.1 实验药品试剂及仪器设备25-26
2.2.2 产物的表征26-27
2.2.3 实验方法及步骤27-28
2.3 结果与讨论28-34
2.3.1 胆固醇琥珀酸单酯的合成28-30
2.3.2 羟丙基壳聚糖的合成30-31
2.3.3 胆固醇琥珀酸单酯修饰的羟丙基壳聚糖的合成31-32
2.3.4 改性壳聚糖中胆固醇琥珀酸单酯取代度的测定32-33
2.3.5 叶酸与胆固醇琥珀酸单酯共修饰羟丙基壳聚糖的表征33-34
2.4 本章小结34-36
第三章叶酸与胆固醇琥珀酸单酯修饰羟丙基壳聚糖胶束的制备、表征及载药性能研究36-58
3.1 引言36
3.2 实验部分36-46
3.2.1 实验药品试剂及仪器设备36-38
3.2.2 产物的表征38
3.2.3 实验方法及步骤38-46
3.3 结果与讨论46-55
3.3.1 临界胶束浓度与结构的关系46-47
3.3.2 聚合物胶束的粒径、Zeta电位及形貌47-49
3.3.3 载药量及包封率49-53
3.3.4 载阿霉素胶束pH响应释药行为的研究53-55
3.3.5 聚合物载药胶束pH响应释药机理的研究55
3.4 本章小结55-58
第四章载阿霉素胶束体外抗肿瘤性能研究58-68
4.1 引言58
4.2 实验部分58-61
4.2.1 实验药品试剂及仪器设备58-59
4.2.2 产物的表征59-60
4.2.3 实验方法及步骤60-61
4.3 结果与讨论61-66
4.3.1 空白胶束细胞毒性61-62
4.3.2 载药胶束细胞毒性62-65
4.3.3 激光共聚焦考察细胞摄取率65-66
4.4 本章小结66-68
第五章结论68-70
参考文献70-76
致谢76-78
作者和导师简介78-80
附件80-82

【共引文献】

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