新型LpxG抑制剂的设计、合成及构效关系研究

发布时间：2017-04-08 09:13

  本文关键词：新型LpxG抑制剂的设计、合成及构效关系研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：随着抗菌药物的大量使用,细菌的耐药性变得日趋严重；而多药耐药菌尤其是多药耐药的革兰氏阴性菌更加难以防治。因此,临床上迫切需要更加安全、有效的抗革兰氏阴性菌的药物。然而,目前仅有少数结构新颖的抗耐药革兰氏阴性菌药物处于早期的临床研究阶段。类脂A(Lipid A)是革兰氏阴性菌的细胞外膜重要构成部分,而LpxC酶催化的一步是合成类脂A(Lipid A)的重要步骤。研究表明,LpxC在革兰氏阴性菌中具有高度的特异性,抑制LpxC可以导致细菌的死亡,因此LpxC靶点正逐渐成为人们研究抗革兰氏阴性菌药物的焦点。为了寻找到广谱、低毒的抗革兰氏阴性菌药物,在目前报道的对照CHIR-090的基础之上设计并合成了20个结构新颖的目标化合物。我们首先对LpxC抑制剂化合物的末端进行了一些研究,合成了5个活性很好的化合物,其中化合物1具有很好的研究价值。我们就以化合物1为先导在分子中引入了N和。等杂原子,改变了苯环与炔的连接方式同时也改变了LpxC抑制剂疏水链的长度；另外采取了在苯环上α位引入了F原子以及用含有二甲氨基的氨基酸片段替换L-苏氨酸片段的策略,最终找到了一个和CHIR-090活性相当的化合物9。目前发现的很多LpxC抑制剂(CHIR-090和LPC-011等)在代谢方面都存在或多或少的问题,因此发展兼具良好抑菌活性和代谢稳定的LpxC抑制剂成为现在的一大难题。我们设想把亲水性的甲砜基团引入到LpxC抑制剂的末端区域,同时对LpxC抑制剂的疏水链长度(苯、联苯、苯炔苯和苯炔炔苯等构型)进行了深入的研究,希望能够改善此类化合物的活性和代谢性质。然后我们把活性最好的三个化合物12、14和15的L-苏氨酸片段替换成含有二甲氨基的氨基酸片段。研究发现,化合物14和15是两个活性最好的化合物,活性与对照CHIR-090相当但是代谢稳定性却远远优于两个对照(CHIR-090和LPC-011)。因此,我们推测甲砜尾巴可能是改善LpxC抑制剂代谢的一个理想结构,对LpxC抑制剂的研究具有很重要的意义。
【关键词】：细菌耐药性 革兰氏阴性菌 LpxC抑制剂 CHIR-090 类脂A 甲砜末端
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-12
• 第一章 绪论12-25
• 1.1 抗菌药物的研发现状12-13
• 1.2 类脂A(lipid A)合成及其作用13-14
• 1.3 抗菌的新靶点LpxC14-16
• 1.3.1 LpxC的特异性结构14-16
• 1.3.2 LpxC的催化反应机理16
• 1.4 LpxC抑制剂的研究进程16-19
• 1.5 构效关系的研究19-23
• 1.5.1 芳基恶唑啉类抑制剂及其衍生物20-21
• 1.5.2 芳香苏氨酸类抑制剂21-23
• 1.6 本论文的研究意义23-25
• 第二章 LpxC抑制剂化合物的结构改造研究25-39
• 2.1 LpxC抑制剂与酶的结合方式25-26
• 2.2 对尾部R_1进行改造26-29
• 2.3 对化合物1进行改造29-31
• 2.4 亲水末端为甲砜片段的抑制剂研究31-37
• 2.4.1 对LpxC抑制剂疏水通道的长度的研究32-35
• 2.4.2 化合物氨基酸片段的替换35-36
• 2.4.3 目标化合物代谢方面的研究36-37
• 2.5 小结37-39
• 第三章 实验部分39-76
• 3.1 实验部分39
• 3.2 化合物的合成步骤39-75
• 3.2 活性测试实验75-76
• 参考文献76-82
• 附录1 目标化合物的图谱82-101
• 附录2 研究生期间发表的论文101-102
• 致谢102

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 逯南南;耿越;;LpxC抑制物抗菌活性研究[J];食品与药品;2007年01期

  本文关键词：新型LpxG抑制剂的设计、合成及构效关系研究，由笔耕文化传播整理发布。

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本文编号：292535