新型EGFR抑制剂4-胺基喹唑啉衍生物的合成及体外抗肿瘤活性评价
发布时间：2020-12-22 21:37
癌症是世界范围内的危害人类健康的重大疾病。研究发现,在许多癌症中都存在表皮生长因子受体（EGFR）过表达的现象,例如非小细胞肺癌、头颈癌、皮肤癌等。EGFR的过表达使细胞内相关信号通路异常激活,且与肿瘤细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。由于EGFR在肿瘤形成中具有举足轻重的作用,EGFR已成为目前研究治疗癌症的重要靶点。本论文设计并合成9个具有2-噻吩甲胺结构的4-胺基喹唑啉类化合物,其编号分别为5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h、5i,其中5e、5f、5g、5h、5i为新型4-胺基喹唑啉类化合物。以A431细胞和A549细胞为细胞模型进行体外抗肿瘤活性初步筛选,其中A431细胞为EGFR过表达细胞,A549细胞为野生型EGFR细胞;初步筛选出效果良好的化合物后以A431细胞为模型对其进行体外抗肿瘤活性的进一步检测。体外抗肿瘤活性评价方法主要包括MTT法检测细胞生长抑制、镜下观察、划痕实验、流式细胞术检测化合物对A431细胞周期及凋亡的作用、Western Blot检测A431细胞中p-EGFR（Tyr1086）的表达情况。MTT检测实验结果显示,9个化合物对A549...
【文章来源】：郑州大学河南省 211工程院校
【文章页数】：88 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
新型EGFR抑制剂的设计
图 1.2 目标化合物合成路线简图Fig.1.2 The schematic representation of target compounds 优选化合物代号及结构为：5a： N-（（噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5b： N-（（5-氯噻吩-2 基）甲基）喹唑啉-4-胺；5c： N-（（5-溴噻吩-2 基)甲基）喹唑啉-4-胺；5d： 6，7-二（2-甲氧基）-N-（（噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5e： N-（（5-氯噻吩-2-基）甲基）-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺；5f： N-（（5-溴噻吩-2-基）甲基）-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺；5g： 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-N-（（噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5h： 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-N-（（5-氯噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5i： 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-N-（（5-溴噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；
图 1-13 目标化合物 5a-i 的合成路线。试剂及条件：(i)氢化铝锂，四氢呋喃，常温搅拌，反应时间 3 小时；二碳酸二叔丁酯，常温搅拌，反应时间 3 小时；(ii)N-氯代丁二酰亚胺/N-溴代丁二酰亚胺，二甲基甲酰胺，常温搅拌，反应时间 12 小时；(iii)三氟乙酸，二氯甲烷，常温搅拌，反应时间 2 小时；(IV)亚硫酰氯，二甲基甲酰胺，加热回流 3 小时。(V加入 N,N-二异丙基乙胺，乙醇，加热回流 6 小时。Fig.1-13 Synthetic route of he target products 5a-i. Reagents and conditions: (i) Lithiumaluminum hydride, THF, stir at rt, 3 h; di-tert-butyl dicarbonate, stir at rt, 3 h;(ii)NCS/NBS, DMFstir at rt,12h;(iii)TFA, CH2Cl2, stir at rt, 2 h;(IV) thionyl chloride, DMF, reflux, 3h;(V)Hunigbase, EtOH, reflux, 6h.所有合成的 N（-噻吩-2-基）喹唑啉-4-胺衍生物（5a-i）通过1H NMR,13CNM及 HRMS 检测描绘其特性。新合成的化合物（5a-i）的分析数据以及它们预期的结构在以下图谱中做出总结。在1H NMR 光谱中，除了化合物 5g 外，目标化合物们的化学位移范围观测到有 4-胺基喹唑啉 NH 群的典型信号，宽峰范围在5.78 到 9.99 间变动。化合物 5g 的 NH 信号在 6.26ppm 分裂为三个峰。另外，喹唑啉 2 位上 CH 质子典型的信号出现在 8.52-8.74ppm 间。各化合物谱图表征见
【参考文献】：
期刊论文
[1]中国癌症流行的国际比较[J]. 高婷,李超,梁锌,郑荣寿,邱亭林. 中国肿瘤. 2016(06)
[2]肿瘤靶向治疗的研究进展[J]. 李梦菲,唐秋莎,陈道桢. 中国医药导报. 2014(25)
[3]单克隆抗体治疗肿瘤的研究进展[J]. 李红玲. 药学研究. 2014(01)
本文编号：2932479
【文章来源】：郑州大学河南省 211工程院校
【文章页数】：88 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
新型EGFR抑制剂的设计
图 1.2 目标化合物合成路线简图Fig.1.2 The schematic representation of target compounds 优选化合物代号及结构为：5a： N-（（噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5b： N-（（5-氯噻吩-2 基）甲基）喹唑啉-4-胺；5c： N-（（5-溴噻吩-2 基)甲基）喹唑啉-4-胺；5d： 6，7-二（2-甲氧基）-N-（（噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5e： N-（（5-氯噻吩-2-基）甲基）-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺；5f： N-（（5-溴噻吩-2-基）甲基）-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺；5g： 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-N-（（噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5h： 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-N-（（5-氯噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5i： 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-N-（（5-溴噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；
图 1-13 目标化合物 5a-i 的合成路线。试剂及条件：(i)氢化铝锂，四氢呋喃，常温搅拌，反应时间 3 小时；二碳酸二叔丁酯，常温搅拌，反应时间 3 小时；(ii)N-氯代丁二酰亚胺/N-溴代丁二酰亚胺，二甲基甲酰胺，常温搅拌，反应时间 12 小时；(iii)三氟乙酸，二氯甲烷，常温搅拌，反应时间 2 小时；(IV)亚硫酰氯，二甲基甲酰胺，加热回流 3 小时。(V加入 N,N-二异丙基乙胺，乙醇，加热回流 6 小时。Fig.1-13 Synthetic route of he target products 5a-i. Reagents and conditions: (i) Lithiumaluminum hydride, THF, stir at rt, 3 h; di-tert-butyl dicarbonate, stir at rt, 3 h;(ii)NCS/NBS, DMFstir at rt,12h;(iii)TFA, CH2Cl2, stir at rt, 2 h;(IV) thionyl chloride, DMF, reflux, 3h;(V)Hunigbase, EtOH, reflux, 6h.所有合成的 N（-噻吩-2-基）喹唑啉-4-胺衍生物（5a-i）通过1H NMR,13CNM及 HRMS 检测描绘其特性。新合成的化合物（5a-i）的分析数据以及它们预期的结构在以下图谱中做出总结。在1H NMR 光谱中，除了化合物 5g 外，目标化合物们的化学位移范围观测到有 4-胺基喹唑啉 NH 群的典型信号，宽峰范围在5.78 到 9.99 间变动。化合物 5g 的 NH 信号在 6.26ppm 分裂为三个峰。另外，喹唑啉 2 位上 CH 质子典型的信号出现在 8.52-8.74ppm 间。各化合物谱图表征见
【参考文献】：
期刊论文
[1]中国癌症流行的国际比较[J]. 高婷,李超,梁锌,郑荣寿,邱亭林. 中国肿瘤. 2016(06)
[2]肿瘤靶向治疗的研究进展[J]. 李梦菲,唐秋莎,陈道桢. 中国医药导报. 2014(25)
[3]单克隆抗体治疗肿瘤的研究进展[J]. 李红玲. 药学研究. 2014(01)
本文编号：2932479
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