阿霉素/二甲双胍共载脂质体的构建及克服肿瘤多药耐药的研究
发布时间：2020-12-28 12:04
肿瘤复发在传统化/放疗后比较常见,肿瘤复发往往伴随着癌细胞恶性程度的进一步上升,包括耐药性和转移性的增加,导致后续治疗更为困难,患者生存率降低。近年来研究发现,多种化疗药物在抑制肿瘤细胞生长的同时也会诱导肿瘤细胞恶性增强,可能是导致肿瘤复发的原因之一。脂质体是一种常见的药物载体,可以缓释药物,改变细胞摄取药物的模式,极大地减少了化疗药物的副作用,增加了安全性。然而,脂质体制剂对肿瘤恶性程度影响的报道仍不多见。本研究以阿霉素为模型药物,首先考察了阿霉素脂质体对肿瘤细胞转录组的影响,探讨了阿霉素脂质体药物释放与肿瘤细胞恶性相关基因表达的关系。通过薄膜分散法和硫酸铵主动载药法制备了释药缓慢的 HSPC DOXlipo（Hydrogenated soy phosphatidylcholine doxorubicin liposomes）和释药迅速的 DPPCDOXlipo（1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine doxorubicin liposomes）。部分 HSPC DOXlipo 依赖网格蛋白介导的内吞入胞,而DPPCDOXlipo阿霉素...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：171 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１化疗与肿瘤复发和恶性转化的关系??Ｆｉｇｕｒｅ?１?Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ?ｂｅｔｗｅｅｎ?ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ?ａｎｄ?ｔｕｍｏｒ?ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．??
化疗诱导肿瘤恶性增强的机制??多种一线化疗药物在抑制肿瘤细胞生长的同时，可能会产生意想不到的副作??包括诱导肿瘤细胞恶性增强。调控肿瘤细胞恶性转化的机制非常复杂，目前主??论有以下几种：??首先，化疗药物可诱导肿瘤细胞产生外源性耐药。按机制不同包括：药物外排??的表达增加、肿瘤抗凋亡能力增强、ＤＮＡ自我修复能力增加，药物靶点突变??９］。其中，药物外排蛋白的表迖上调是最广为人知的肿瘤耐药发生理论。药物??蛋白通过与化疗药物结合，将其排出胞外，导致胞内有效药物浓度降低。ＡＢＣ??（ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｆａｍｉｌｙ）转运蛋白是一类大分子的膜蛋白（图２），它们??ＡＴＰ能量参与正常细胞内一系列的过程，包括维持渗透压，营养摄取及药物??［６’１〇］。??Ｈｕｍａｎ?ＡＢＣ?（ＡＴＰ?旦ｉｎｄｉｎｇ?Ｑａｓｓｅｔｔｅ｝?ｐｒｏｔｅｉｎｓ??
临床使用的化疗药物大多存在毒副作用大、靶向性差的缺点。如阿霉素可引发??心脏毒性［２３１随着纳米技术的发展，研究者们开发了多种化疗药物的纳米载体，常??见包括脂质体、胶束、树枝状大分子、各种无机、有机纳米粒等（图３）。这些纳??米载体经过表面修饰可被动或主动地增加肿瘤靶向性，提高药物安全性；有些还具??有药物缓释的作用，可以延长药物的体内循环时间，增加生物利用度［９，２４，２５］。??脂质体是目前常见的一种纳米载体，其生物相容性好，可有效包载多种药物，??并具有缓控释能力，具备良好的应用前景。脂质体可以由不同性质的磷脂构成，不??同磷脂相变温度不同，通过调节磷脂的种类及比例可以控制脂质体的药物释放速??度［２６，２７］。此外，细胞通过内吞脂质体也是摄取药物的重要方式［２８，２９】，脂质体的不??同表面修饰可以加强细胞主动吞噬脂质体。??以一线化疗药物阿霉素为例，目前已有两种脂质体纳米制剂的临床上市产品，??ＤＯＸＩＬ？和Ｍｙｏｃｅｔ？
【参考文献】：
期刊论文
[1]Cancer incidence and mortality in China in 2013:an analysis based on urbanization level[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Siwei Zhang,Hongmei Zeng,Tingting Zuo,Changfa Xia,Zhixun Yang,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2017(01)
本文编号：2943722
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：171 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１化疗与肿瘤复发和恶性转化的关系??Ｆｉｇｕｒｅ?１?Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ?ｂｅｔｗｅｅｎ?ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ?ａｎｄ?ｔｕｍｏｒ?ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．??
化疗诱导肿瘤恶性增强的机制??多种一线化疗药物在抑制肿瘤细胞生长的同时，可能会产生意想不到的副作??包括诱导肿瘤细胞恶性增强。调控肿瘤细胞恶性转化的机制非常复杂，目前主??论有以下几种：??首先，化疗药物可诱导肿瘤细胞产生外源性耐药。按机制不同包括：药物外排??的表达增加、肿瘤抗凋亡能力增强、ＤＮＡ自我修复能力增加，药物靶点突变??９］。其中，药物外排蛋白的表迖上调是最广为人知的肿瘤耐药发生理论。药物??蛋白通过与化疗药物结合，将其排出胞外，导致胞内有效药物浓度降低。ＡＢＣ??（ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｆａｍｉｌｙ）转运蛋白是一类大分子的膜蛋白（图２），它们??ＡＴＰ能量参与正常细胞内一系列的过程，包括维持渗透压，营养摄取及药物??［６’１〇］。??Ｈｕｍａｎ?ＡＢＣ?（ＡＴＰ?旦ｉｎｄｉｎｇ?Ｑａｓｓｅｔｔｅ｝?ｐｒｏｔｅｉｎｓ??
临床使用的化疗药物大多存在毒副作用大、靶向性差的缺点。如阿霉素可引发??心脏毒性［２３１随着纳米技术的发展，研究者们开发了多种化疗药物的纳米载体，常??见包括脂质体、胶束、树枝状大分子、各种无机、有机纳米粒等（图３）。这些纳??米载体经过表面修饰可被动或主动地增加肿瘤靶向性，提高药物安全性；有些还具??有药物缓释的作用，可以延长药物的体内循环时间，增加生物利用度［９，２４，２５］。??脂质体是目前常见的一种纳米载体，其生物相容性好，可有效包载多种药物，??并具有缓控释能力，具备良好的应用前景。脂质体可以由不同性质的磷脂构成，不??同磷脂相变温度不同，通过调节磷脂的种类及比例可以控制脂质体的药物释放速??度［２６，２７］。此外，细胞通过内吞脂质体也是摄取药物的重要方式［２８，２９】，脂质体的不??同表面修饰可以加强细胞主动吞噬脂质体。??以一线化疗药物阿霉素为例，目前已有两种脂质体纳米制剂的临床上市产品，??ＤＯＸＩＬ？和Ｍｙｏｃｅｔ？
【参考文献】：
期刊论文
[1]Cancer incidence and mortality in China in 2013:an analysis based on urbanization level[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Siwei Zhang,Hongmei Zeng,Tingting Zuo,Changfa Xia,Zhixun Yang,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2017(01)
本文编号：2943722
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