5-氨基吡唑-3-酮衍生物的合成及其生物活性测试

发布时间：2017-04-09 03:27

  本文关键词：5-氨基吡唑-3-酮衍生物的合成及其生物活性测试，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是公认的一种进行性的复杂神经系统退行性疾病,致使患者记忆丧失,认知减退,出现行为障碍,直至死亡。随着人口老龄化速度加快,预计到2050年,每33秒将新增一例AD患者,这将给家庭和社会带来沉重负担。目前为止,尚没有找到一种药物可以从根本上治愈AD,其中乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,ACh E)抑制剂因其可以显著缓解AD患者的症状,是现阶段最有效的首选治疗药物。但是,已上市的ACh E抑制剂仍无法满足临床需求。因此,通过设计合成新的化学实体,寻找高效、毒副作用小的ACh E抑制剂仍然是科研工作者的努力方向。本论文基于阿尔茨海默病治疗药物乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究现状,在系统查阅文献的基础上,以取代苯肼和氰乙酸乙酯为原料,设计合成了一系列结构新颖的5-氨基吡唑-3-酮类化合物,并采用核磁共振氢谱、质谱、红外光谱等对目标化合物的结构进行确证。为了考察此类化合物的生物活性,我们采用Ellman分光光度法对它们进行体外ACh E活性抑制实验。实验结果表明,所合成的部分化合物具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物7c的ACh E抑制活性较好,IC50值为3.36μM,活性优于对照药利斯的明,但活性较多奈哌齐差。此外,我们对生物活性较好化合物7c进行了酶抑制动力学实验,研究目标化合物与ACh E的作用机制。通过绘制Line weaver-Burk图,表明化合物7c对ACh E抑制方式为混合型竞争性抑制。
【关键词】：5-氨基吡唑-3-酮 乙酰胆碱酯酶抑制剂 阿尔茨海默病
【学位授予单位】：河北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 中文摘要5-6
• Abstract6-9
• 第一章 绪论9-22
• 1.1 前言9
• 1.2 阿尔茨海默病的病因9-11
• 1.2.1 胆碱能系统损伤的病因假说10
• 1.2.2 β 淀粉样蛋白毒性的病因假说10
• 1.2.3 Tau蛋白磷酸化异常的病因假说10
• 1.2.4 其它发病相关因素10-11
• 1.3 AD的治疗药物与评价11-12
• 1.4 乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展12-20
• 1.4.1 单作用位点乙酰胆碱酯酶抑制剂12-13
• 1.4.2 双作用位点乙酰胆碱酯酶抑制剂13-18
• 1.4.3 多靶向乙酰胆碱酯酶抑制剂18-20
• 1.5 论文设计思想20-22
• 第二章 5-氨基吡唑3酮衍生物的合成22-36
• 2.1 引言22
• 2.2 实验部分22-33
• 2.2.1 仪器与试剂22
• 2.2.2 中间体(1~7)的合成22-26
• 2.2.3 目标终产物的合成26-33
• 2.3 结果与讨论33-36
• 2.3.1 反应条件的优化33-34
• 2.3.2 化合物的鉴定34-36
• 第三章 目标化合物的体外生物活性测试36-43
• 3.1 引言36
• 3.2 试剂与仪器36-37
• 3.3 实验原理37
• 3.4 体外乙酰胆碱酯酶抑制实验37-38
• 3.4.1 溶液的配置37-38
• 3.4.2 实验过程38
• 3.5 乙酰胆碱酯酶抑制动力学实验38-39
• 3.5.1 溶液的配置38-39
• 3.5.2 实验过程39
• 3.6 结果与讨论39-43
• 3.6.1 目标化合物对乙酰胆碱酯酶活性的影响39-40
• 3.6.2 目标化合物构效关系总结40-41
• 3.6.3 目标化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制动力学41-43
• 第四章 结论与展望43-44
• 4.1 结论43
• 4.2 工作展望43-44
• 参考文献44-51
• 附录 部分化合物的核磁氢谱、质谱谱图51-54
• 致谢54

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前6条

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本文编号：294376