多粘菌素B抑制耐药铜绿假单胞菌DK2增敏剂的发现研究
发布时间：2020-12-31 13:02
铜绿假单胞菌是一种广泛的机会性病原体,可导致多种医院获得性感染,容易出现在免疫功能低下和囊性纤维化患者中,引起的慢性感染往往伴随患者直至生命结束,引起极大比例的发病率和死亡率。对细菌感染来说抗生素是必不可少的治疗药物,然而由于铜绿假单胞菌固有耐药性,获得性耐药性和适应性耐药性,其引起的感染往往难以治疗耐药水平已随着抗菌剂的过度滥用快速发展。多粘菌素B（Polymyxin B,PB）作为治疗铜绿假单胞菌引起威胁生命感染的最后一道防线,由于临床实践中的使用增加,囊性纤维化（Cystic Fibrosis,CF）临床分离株铜绿假单胞菌DK2已经表现出对PB严重耐药,MIC=512 μg/mL。克服PB敏感性降低最快速有效的策略之一就是将PB与增敏剂组合使用,实现PB的活性增强。基于此,我们在严重耐药DK2菌株上,筛选了 1348种老药对PB的增敏活性,幸运的发现氟喹诺酮类药物与氯硝柳胺对PB有显著的增敏活性,这是我们首次利用DK2菌株发现药物对PB的增敏作用。根据筛选得到的结果,我们分别开展了氟喹诺酮类药物增敏PB对耐药铜绿假单胞菌DK2的抑制作用研究以及苯甲酰苯胺类化合物的设计、合成和增敏...
【文章来源】：华东理工大学上海市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：153 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１?２〇５〇年全球因细菌耐药性的死亡人数１１１１??
东理工大学硕士学位论文??Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ?＠??ｕｐｔａｋｅ?（Ｏｕｔｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?Ｅｆｆｌｕｘ?ｐｕｍｐ??ｐｒｏｔｅｉｎ?ａｌｔｅｒｌａｔｉｏｎ）＠?Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ?ｅｎｚｙｍｅｓ??Ｊ?①ＯｐｒＤ?＾??Ｆｌａｇｅｌｌｕｍ???ｉ?．?．?．?１、?１?、＼??＼?ｗ?ｍ?一?＾??＼?Ｉ?？Ｔａｒｇｅｔａｎｅ＾ｏｎ?ＲＮＡ?Ｉ??Ｌ?ｍ?Ｊ?＾??Ｓｅｃｒａｔｉｏｎ?ｓｙｓｔｅｍ?⑥??Ｄｒｕｇ?Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ?Ｔｏｄａｙ??图１．２铜绿假单胞菌的耐药性制ｌ｜２ｌ??Ｆｉｇ．?１．２?Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?Ｐ．?ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ＾??１．２．１内在耐药性??内在耐药性是指微生物抵抗抗菌剂的能力。对于机会病原体来说对各种类型的抗菌??剂都具有很高的内在耐药性。铜绿假单胞菌的内在耐药性涉及多种机制，包括外膜通透??性的降低，多药耐药外排泵的表达以及抗生素灭活酶的产生。??外膜作为渗透屏障可以防止抗菌剂进入细菌细胞，这种膜通透性降低的主要原因是??由于外膜孔蛋白的改变，例如对碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南）最常见的耐药机制是??外膜孔蛋白ＯｐｒＤ的丢失或改变［｜３］。??细菌外排泵允许微生物通过从细胞内部泵出有害试剂（例如抗生素，代谢产物等）??来抵抗抗菌剂并调节细胞的内部环境。铜绿假单胞菌的外排泵主要属于ＲＮＤ?（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ??ｎｏｄｕｌａｔｉｏｎ?ｄｉｖｉｓｉｏｎ）家族，是三方多药外排系统，分为外膜通道，周质衔接蛋白和内膜??转运蛋白。这些外排泵主要是通过质子依赖性从细胞中排出抗菌剂和其他有害剂，从而??引起铜绿假单胞菌适应性
ａ?Ｃａｍｂｏｄｉａ??＿＿＿?■?Ｖｖ?０?Ｖｉｅｔｎａｍ?ＭＢ?＃?Ｉｎｄｉａ??■Ａ－＇ｎ＝?５７７?Ｖ?＾??——曹?ＪＰｎ＿?，？：：：？??■?Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ?〇?－?７５?Ｓｏｕｔｈ?Ａｍｅｒｉｃａ?Ａｆｒｉｃａ?夢??＃?Ａｌｇｅｒｉａ?Ｅｇｙｐｔ??Ｔｏｔａｌ?ｎｏ．?ｏｆ?ｂａｃｔｅｒｉａ?零？?Ａｒ〇＊ｎ，，ｎａ?Ｗ??ｂｅａｒｉｎｇ?ｍｃｒ－ｆ，ｎ?＝?１０１０?＃?Ｂｒ灿？?Ｔｕｎ？灿？?？?ｓ〇ｕｔｈ?他似?ｊ??图１．８质粒介导的ｍｃｒ－ｌ粘菌素耐药性菌株的全球分布＿??Ｆｉｇ．?１．８?Ｇｌｏｂａｌ?ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ?ｏｆ?ｐｌａｓｍｉｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄ?ｍｃｒ－１?ｃｏｌｉｓｔｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ?ｓｔｒａｉｎｓ［２８］??目前关于多粘菌素类抗生素处于临床研宄的工作较少，ＳＰＲ－２０６和ＳＰＲ７４１?＋ｐ－??ｌａｃｔａｍ是处于临床Ｉ期的多粘菌素类抗生素。ＳＰＲ－２０６表现直接抗菌活性，对革兰氏阴性??菌有抑制活性，但尚不清楚其对耐多粘菌素的病原体是否有同样的抑制活性；ＳＰＲ－７４１??通过增强细菌细胞壁渗透性表现出对其他抗生素的增敏活性，但目前还没有数据支撑其??是否有效。由于细菌耐药性不断升级该领域将成为日后的研宄热点（图１．９）。??射?ＮＨ?ＯＨ?１，９??ｃｒ＇?Ｖ?ｈ?°?ｒＮＨＨ?ｒＮ?ｈ?°?ｒ０ＨＨ?ｈｎ＇?ｙｎｙ＇??Ｎ?｜?＇?Ｎ?＇Ｙ?Ｎ?＂＇〇?〇?〇?＇?ＮＨ?＾?Ｎ?［?＂ＬｖＮ＇＾｜＂Ｎ＇－／Ｖ＞０?°?Ｏ＾ＮＨ??°?＾ＯＨ?〇／?０°ｙＳ?〇?Ｖ?ｏ?〇丫Ｓ??Ｏ＾Ｈ又＾人?１ＮＨＨ?ＨＮ人＾
【参考文献】：
期刊论文
[1]多粘菌素B和E:如何选择[J]. 袁莹,杨颖. 中国感染控制杂志. 2017(07)
[2]秀丽隐杆线虫-耐药铜绿假单胞菌感染模型的建立[J]. 周雨朦,陈代杰,李继安,邵雷,朱春宝. 中国抗生素杂志. 2011(07)
本文编号：2949648
【文章来源】：华东理工大学上海市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：153 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１?２〇５〇年全球因细菌耐药性的死亡人数１１１１??
东理工大学硕士学位论文??Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ?＠??ｕｐｔａｋｅ?（Ｏｕｔｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?Ｅｆｆｌｕｘ?ｐｕｍｐ??ｐｒｏｔｅｉｎ?ａｌｔｅｒｌａｔｉｏｎ）＠?Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ?ｅｎｚｙｍｅｓ??Ｊ?①ＯｐｒＤ?＾??Ｆｌａｇｅｌｌｕｍ???ｉ?．?．?．?１、?１?、＼??＼?ｗ?ｍ?一?＾??＼?Ｉ?？Ｔａｒｇｅｔａｎｅ＾ｏｎ?ＲＮＡ?Ｉ??Ｌ?ｍ?Ｊ?＾??Ｓｅｃｒａｔｉｏｎ?ｓｙｓｔｅｍ?⑥??Ｄｒｕｇ?Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ?Ｔｏｄａｙ??图１．２铜绿假单胞菌的耐药性制ｌ｜２ｌ??Ｆｉｇ．?１．２?Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?Ｐ．?ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ＾??１．２．１内在耐药性??内在耐药性是指微生物抵抗抗菌剂的能力。对于机会病原体来说对各种类型的抗菌??剂都具有很高的内在耐药性。铜绿假单胞菌的内在耐药性涉及多种机制，包括外膜通透??性的降低，多药耐药外排泵的表达以及抗生素灭活酶的产生。??外膜作为渗透屏障可以防止抗菌剂进入细菌细胞，这种膜通透性降低的主要原因是??由于外膜孔蛋白的改变，例如对碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南）最常见的耐药机制是??外膜孔蛋白ＯｐｒＤ的丢失或改变［｜３］。??细菌外排泵允许微生物通过从细胞内部泵出有害试剂（例如抗生素，代谢产物等）??来抵抗抗菌剂并调节细胞的内部环境。铜绿假单胞菌的外排泵主要属于ＲＮＤ?（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ??ｎｏｄｕｌａｔｉｏｎ?ｄｉｖｉｓｉｏｎ）家族，是三方多药外排系统，分为外膜通道，周质衔接蛋白和内膜??转运蛋白。这些外排泵主要是通过质子依赖性从细胞中排出抗菌剂和其他有害剂，从而??引起铜绿假单胞菌适应性
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【参考文献】：
期刊论文
[1]多粘菌素B和E:如何选择[J]. 袁莹,杨颖. 中国感染控制杂志. 2017(07)
[2]秀丽隐杆线虫-耐药铜绿假单胞菌感染模型的建立[J]. 周雨朦,陈代杰,李继安,邵雷,朱春宝. 中国抗生素杂志. 2011(07)
本文编号：2949648
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