靶向于雌激素受体的长循环米托蒽醌脂质体及其抗肿瘤研究
发布时间：2021-01-06 19:43
研究发现,在多种人类肿瘤中雌激素受体特异性高表达,这预示着雌激素受体可能是一个针对肿瘤治疗的潜在靶点。本课题旨在研制开发一种靶向于雌激素受体的长循环米托蒽醌脂质体新制剂（ES-SSL-MTO）,以期对雌激素受体高表达的白血病具有更好的治疗效果。首先,利用两步化学反应将雌酮（一种雌激素受体的配体）与二硬酯酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-氨基（DSPE-PEG2000-NH2）偶联合成靶向于雌激素受体的靶向片段二硬酯酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-雌酮（DSPE-PEG2000-ES）。中间产物和终产物均采用核磁共振谱和质谱检测进行结构鉴定。实验结果表明,经核磁共振氢谱鉴定合成终产物为DSPE-PEG2000-ES;将原料（DSPE-PEG2000-NH2）及产物进行基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱检测,DSPE-PEG2000-NH2和产物测得分子量分别为2175 Da和2521 Da,产物分子量与理论值相符。两步化学反应产率分别为98%和72%。采用硫酸铵梯度法制备ES-SSL-MTO,并考察制剂配方及制备条件对其包封率的影响,例如药脂摩尔比、用于薄膜水化的硫酸铵溶液体积、空脂质体...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：108 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
脂质体示意图
床用药发展中迫切需要解决的关键科技问题，本论文旨在利用雌激素受体与其配体间的特异性高亲和力，通过化学合成等方法，在常规脂质体中载入 PEG 片段和雌酮（ES），研制出靶向于肿瘤组织雌激素受体的长效药物递送载体，以白血病 ER 阳性细胞作为研究对象，制备出雌激素受体靶向的米托蒽醌 PEG 修饰长循环脂质体（ES-SSL-MTO）（图 1.2）。该脂质体制剂由磷脂分子规则排列形成磷脂双 分子层，内部嵌入 胆固醇分子可保持膜的稳定性，靶向片段DSPE-PEG2000-ES 可经由 DSPE 部分插入磷脂双分子层中并使 PEG 链和 ES 分子修饰在脂质体外侧。PEG 分子可保护磷脂双分子层免受外部环境及脂质体之间的相互作用，ES 分子通过与细胞膜上的 ER 特异性结合，使脂质体通过受体介导的内吞作用进入细胞内部，经细胞内溶酶体分解后，MTO 被释放进细胞，作用于细胞 DNA，产生细胞毒性。本课题对其制备工艺，表征，靶向性，体外抗肿瘤活性进行研究，为临床化疗药物提供一个安全有效的载药系统。
图 2.2 酸碱沉淀法制备 ES-COOH 的1H-NMR 谱图Figure 2.2 The1H-NMR spectrum of ES-COOH prepared via acid-baseprecipitation.此反应方法所得产物纯度不足，且反应产率较低，重现性不好，造成原料浪费。经重复实验比较，产率与投药量成正比且投药量较少时析出效率低下，产物损失过多。2.2.1.3 酸沉淀法将所得产物 GF254 硅胶板层析鉴定反应是否完全，展开条件 CH2Cl2：甲醇为 20：1（图 2.3），结果表明该反应充分，已无剩余原料 ES。此方法所得产物干燥后称量，674.0 mg，产率 98%。分解点大于（decomp.）253 ℃。
【参考文献】：
期刊论文
[1]肺痨康对耐异烟肼结核小鼠脏器系数的影响[J]. 卢振方,叶品良,陈西平,卢润生,张传涛,张丰华. 时珍国医国药. 2015(11)
[2]多学科协作是提高癌痛管理质量的关键[J]. 王理扬,李霁川,姚文秀. 中国医刊. 2015(09)
[3]不同水质对小鼠脏器系数及血糖影响的研究[J]. 陈荣河,张通年,阮国洪. 中国当代医药. 2014(22)
[4]Annual report on status of cancer in China,2010[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Siwei Zhang,Ping Zhao,Hongmei Zeng,Xiaonong Zou,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2014(01)
[5]主动靶向脂质体研究进展[J]. 左勇亮,肖人钟,王蓉蓉. 中国现代应用药学. 2013(10)
[6]靶向给药系统的研究进展[J]. 柯学. 中国药科大学学报. 2012(01)
[7]雌激素受体在喉癌组织中表达的研究进展[J]. 穆兰,谷京城,刘振华,远洋,杨蒙生. 中国医学工程. 2011(01)
[8]雌激素受体GPR30在上皮性卵巢癌中的表达及其与MMP-9表达的相关性[J]. 刘慧迪,闫彦,曹雪峰,谭培珠,温海霞,吕春梅,李晓梅,刘国艺. 生理学报. 2010(06)
[9]儿童急性淋巴细胞白血病雌激素受体α与β的表达及临床意义[J]. 柯江维,段荣,钟小红,刘志强. 天津医药. 2010(08)
[10]主动靶向脂质体药物的研究进展[J]. 温悦,毕小婷. 医药导报. 2010(06)
博士论文
[1]用于多肽药物定点修饰的分枝型聚乙二醇衍生物的研究[D]. 王孝杰.国防科学技术大学 2007
硕士论文
[1]多靶点酪氨酸激酶抑制剂AL-8326抗肿瘤活性及机制研究[D]. 谢楠.浙江大学 2014
[2]ER、PR、VEGFR在男性非小细胞肺癌组织中的表达及其临床意义[D]. 王欢元.南昌大学 2010
[3]盐酸吉西他滨脂质体的研究[D]. 张睿智.沈阳药科大学 2009
本文编号：2961151
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：108 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
脂质体示意图
床用药发展中迫切需要解决的关键科技问题，本论文旨在利用雌激素受体与其配体间的特异性高亲和力，通过化学合成等方法，在常规脂质体中载入 PEG 片段和雌酮（ES），研制出靶向于肿瘤组织雌激素受体的长效药物递送载体，以白血病 ER 阳性细胞作为研究对象，制备出雌激素受体靶向的米托蒽醌 PEG 修饰长循环脂质体（ES-SSL-MTO）（图 1.2）。该脂质体制剂由磷脂分子规则排列形成磷脂双 分子层，内部嵌入 胆固醇分子可保持膜的稳定性，靶向片段DSPE-PEG2000-ES 可经由 DSPE 部分插入磷脂双分子层中并使 PEG 链和 ES 分子修饰在脂质体外侧。PEG 分子可保护磷脂双分子层免受外部环境及脂质体之间的相互作用，ES 分子通过与细胞膜上的 ER 特异性结合，使脂质体通过受体介导的内吞作用进入细胞内部，经细胞内溶酶体分解后，MTO 被释放进细胞，作用于细胞 DNA，产生细胞毒性。本课题对其制备工艺，表征，靶向性，体外抗肿瘤活性进行研究，为临床化疗药物提供一个安全有效的载药系统。
图 2.2 酸碱沉淀法制备 ES-COOH 的1H-NMR 谱图Figure 2.2 The1H-NMR spectrum of ES-COOH prepared via acid-baseprecipitation.此反应方法所得产物纯度不足，且反应产率较低，重现性不好，造成原料浪费。经重复实验比较，产率与投药量成正比且投药量较少时析出效率低下，产物损失过多。2.2.1.3 酸沉淀法将所得产物 GF254 硅胶板层析鉴定反应是否完全，展开条件 CH2Cl2：甲醇为 20：1（图 2.3），结果表明该反应充分，已无剩余原料 ES。此方法所得产物干燥后称量，674.0 mg，产率 98%。分解点大于（decomp.）253 ℃。
【参考文献】：
期刊论文
[1]肺痨康对耐异烟肼结核小鼠脏器系数的影响[J]. 卢振方,叶品良,陈西平,卢润生,张传涛,张丰华. 时珍国医国药. 2015(11)
[2]多学科协作是提高癌痛管理质量的关键[J]. 王理扬,李霁川,姚文秀. 中国医刊. 2015(09)
[3]不同水质对小鼠脏器系数及血糖影响的研究[J]. 陈荣河,张通年,阮国洪. 中国当代医药. 2014(22)
[4]Annual report on status of cancer in China,2010[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Siwei Zhang,Ping Zhao,Hongmei Zeng,Xiaonong Zou,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2014(01)
[5]主动靶向脂质体研究进展[J]. 左勇亮,肖人钟,王蓉蓉. 中国现代应用药学. 2013(10)
[6]靶向给药系统的研究进展[J]. 柯学. 中国药科大学学报. 2012(01)
[7]雌激素受体在喉癌组织中表达的研究进展[J]. 穆兰,谷京城,刘振华,远洋,杨蒙生. 中国医学工程. 2011(01)
[8]雌激素受体GPR30在上皮性卵巢癌中的表达及其与MMP-9表达的相关性[J]. 刘慧迪,闫彦,曹雪峰,谭培珠,温海霞,吕春梅,李晓梅,刘国艺. 生理学报. 2010(06)
[9]儿童急性淋巴细胞白血病雌激素受体α与β的表达及临床意义[J]. 柯江维,段荣,钟小红,刘志强. 天津医药. 2010(08)
[10]主动靶向脂质体药物的研究进展[J]. 温悦,毕小婷. 医药导报. 2010(06)
博士论文
[1]用于多肽药物定点修饰的分枝型聚乙二醇衍生物的研究[D]. 王孝杰.国防科学技术大学 2007
硕士论文
[1]多靶点酪氨酸激酶抑制剂AL-8326抗肿瘤活性及机制研究[D]. 谢楠.浙江大学 2014
[2]ER、PR、VEGFR在男性非小细胞肺癌组织中的表达及其临床意义[D]. 王欢元.南昌大学 2010
[3]盐酸吉西他滨脂质体的研究[D]. 张睿智.沈阳药科大学 2009
本文编号：2961151
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