6-芳烷氧基取代蝶啶类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-01-08 02:25

　　现代细胞生物学的发展揭示了受体酪氨酸激酶表皮生长因子受体（EGFR）在细胞的增殖、迁移、代谢、分化和存活等生命活动中的重要作用,其异常表达与许多癌症的发生及发展密切相关,因此开发EGFR抑制剂对抗肿瘤作用至关重要。目前已有诸多药物应用于临床并取得优异的抗肿瘤效果,如吉非替尼、厄洛替尼等。经分析发现,该类药物大多以喹唑啉为母环,鲜有与喹唑啉环同为电子等排体的蝶啶类化合物的研究。因此,本研究以吉非替尼为先导化合物,利用生物电子等排原理对其进行结构改造,以蝶啶环替换喹唑啉环,设计出了一类新型蝶啶类酪氨酸激酶抑制剂。研究内容包括目标化合物的合成、体外生物活性试验以及计算机辅助药物设计分子模拟对接。在目标化合物的合成过程中,以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始原料,经氨解、溴化、闭环这三步反应,之后通过芳烷氧基亲核取代引入给电子基团苄氧基以及苯乙氧基,氯化,再通过微波合成方式引入苯胺基,最终合成6-芳烷氧基-4-苯氨基蝶啶类化合物。共合成了20种芳烷氧基蝶啶类化合物,所有目标化合物经过MS、¹H NMR、¹³C NMR、IR等波谱分析确证为新化学实体,未... 

【文章来源】：福建医科大学福建省

【文章页数】：77 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

不同状态下的酪氨酸激酶受体系统

图 1.2 EGFR 信号通路图Figure 1.2 EGFR signaling pathway2 EGFR 小分子抑制剂 (EGFR inhibitors)基于蛋白酪氨酸激酶 EGFR 在肿瘤发生中的重要性，药物研究机构和制药公司以其为靶标研制出许多小分子抑制剂，部分已经成为治疗肿瘤的一线用药。在临床应用上该类酪氨酸激酶抑制剂具有高选择性，副作用少等优点。研究发现抑制剂能选择性地靶向胞内酪氨酸激酶催化区，与 ATP 竞争激酶的结合口袋，从而抑制酪氨酸的磷酸化，中断激酶催化引起的下游信号转导。[12]本课题主要对 EGFR进行研究，因此以下着重选择 4 种 EGFR 小分子抑制剂进行阐述。2.1 PD0153035在高通量筛选中，科学家发现了化合物 PD0153035，该化合物为喹唑啉类化合物，在体外生物活性测试中，其 IC50值为 29 nM[13]，该化合物能迅速抑制肿瘤

吉非替尼Figure2.2Gefitinib

【参考文献】：
期刊论文
[1]蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物[J]. 茆勇军,李海泓,李剑峰,沈敬山.  药学学报. 2008(04)
[2]小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂研究进展[J]. 何伍,凌霄.  中国药学杂志. 2007(22)
[3]小分子酪氨酸激酶抑制剂在全身及口腔癌治疗中的研究进展[J]. 李萍,孙正.  北京口腔医学. 2005(04)
[4]表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J]. 任晓岚,汪鑫,李志裕,尤启冬.  中国新药杂志. 2005(07)
[5]抗肿瘤药物——格列卫[J]. 余和平,徐晶.  世界临床药物. 2003(08)
[6]表皮生长因子受体与酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤防治中的应用进展[J]. 张敏.  中国癌症杂志. 2003(03)
[7]表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤治疗的临床进展[J]. 张晓彤,李龙芸.  中国肺癌杂志. 2002(04)
[8]酪氨酸激酶受体的信号转导途径与肿瘤治疗[J]. 朱孝峰,刘宗潮,曾益新.  药学学报. 2002(03)
[9]蛋白激酶研究进展Ⅰ.结构和分类[J]. 杨新平,夏家辉.  生命科学研究. 1998(04)

博士论文
[1]EGFR酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及生物活性筛选和类药性化合物库的构建[D]. 刘燊.浙江大学 2015

硕士论文
[1]新型芳香基喹啉类酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及初步抗肿瘤活性研究[D]. 罗飚.安徽医科大学 2012



本文编号：2963722