两种非竞争性表位抗体联用对表皮生长因子受体内吞的影响及其作用机制的研究
发布时间：2021-01-17 07:02
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）属于ErbB家族中的一员,由于它与多种肿瘤的发生发展密切相关因此已经成为重要的肿瘤治疗靶点。目前市场上已经有许多靶向EGFR的单抗药物被研制和开发,如西妥昔单抗（Cetuximab）,帕妥株单抗（Pertuzumab）,曲妥珠单抗（Trastuzumab）等。这些单抗通过与EGFR天然配体的竞争性结合,阻断原来EGFR下游信号通路的激活,从而抑制肿瘤的增殖、侵袭和转移。由于单抗药物的耐药性,目前临床上会选择将两种单抗联合在一起进行治疗,在相关研究中显示两种靶向不同的表位的抗体联合使用时,也就是非竞争性抗体联用时,相比于单一使用一种抗体时肿瘤的抑制率会得到明显提升。在研究抗体联合使用的机制中,Yarden等发现相比抗体单独使用或两种竞争性抗体联合使用,两种非竞争性抗体联用后,细胞表面的EGFR发生更多的内吞,抑制了EGFR及内吞体的相关胞内循环,促进了胞内的EGFR降解,也使内吞体在胞内发生大量降解,使得细胞表面EGFR数目有效下调,细胞内生长信号得到有效抑制。可见该过程中EGFR发生大量的内吞...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：64 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
EGFR激活调控的信号转导途径注：首先，受体特异性配体结合在EGFR或EGFR相关受体（ErbB2、ErbB3或ErbB4）胞
经过大量的临床应用实践，这两类 EGFR 靶向治疗药物均已出现较高的失效率EGFR 另一个重要的生理学过程是内化入胞。目前 EGFR 的内化行为主要由两类分子触发，一是其主要配体 EGF，二是其单克隆抗体[5]。EGFR 内化的主要生物学意义是促进 EGFR 在细胞内的再生成，维持胞内 EGFR 的动态平衡。目前关于 EGFR 自身内化行为的研究开展广泛， EGFR 的内化行为本身较为复杂。Polo 等发现 EGF 作用后，EGFR 主要通过网格蛋白介导的内吞途径入胞，同时可能还存在一部分小窝和脂筏依赖的内吞方式[7]。也有报道称 EGFR 的内化方式与 EGF 的剂量浓度密切相关[8]。Stang 等报道将 Cetuximab 和 anti-CetuximabIgG联合作用，能诱发大量 EGFR 通过巨胞饮方式内化[30]。Wittrup 等利用已有 EGFR单抗进行配对组合，发现多数两种单抗联合作用时，相比单一抗体使用会更显著地诱导 EGFR 大量内化的发生[10]。
9图 1.3 两种非竞争表位抗体联合作用于 EGFR 时 Lattice Model 模型注：A. 两种非竞争性表位抗体联用于 Hela 细胞的 EGFR 时细胞膜上形成 Latticemodel,而单种抗体作用时不能够形成该模型。B. 两种竞争性表位抗体作用于 Hela 细胞的 EGFR 模式。C. 一种抗体与另一种非竞争性单域抗体联用于 Hela 细胞的 EGFR 模式。D. 不同的 EGFR 抗体之间的竞争表位关系。1.2.2 抗体-受体复合物（Lattice）的表征超高分辨率显微技术（super resolution microscopy,SRM）是克服光衍射，超越理论光学分辨率极限（约 200nm）的显微技术。3D-SIM（structuredillumination
【参考文献】：
期刊论文
[1]PIP2信号与PIP2的再合成[J]. 徐佳曦,阎向东,司曼,丁杰,杜雨薇,张海林. 中国细胞生物学学报. 2014(11)
[2]表皮生长因子受体及其相关抗肿瘤药物[J]. 罗文娟,郭远文,许雪梅,李小颖,贺浪冲. 现代肿瘤医学. 2010(03)
本文编号：2982413
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：64 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
EGFR激活调控的信号转导途径注：首先，受体特异性配体结合在EGFR或EGFR相关受体（ErbB2、ErbB3或ErbB4）胞
经过大量的临床应用实践，这两类 EGFR 靶向治疗药物均已出现较高的失效率EGFR 另一个重要的生理学过程是内化入胞。目前 EGFR 的内化行为主要由两类分子触发，一是其主要配体 EGF，二是其单克隆抗体[5]。EGFR 内化的主要生物学意义是促进 EGFR 在细胞内的再生成，维持胞内 EGFR 的动态平衡。目前关于 EGFR 自身内化行为的研究开展广泛， EGFR 的内化行为本身较为复杂。Polo 等发现 EGF 作用后，EGFR 主要通过网格蛋白介导的内吞途径入胞，同时可能还存在一部分小窝和脂筏依赖的内吞方式[7]。也有报道称 EGFR 的内化方式与 EGF 的剂量浓度密切相关[8]。Stang 等报道将 Cetuximab 和 anti-CetuximabIgG联合作用，能诱发大量 EGFR 通过巨胞饮方式内化[30]。Wittrup 等利用已有 EGFR单抗进行配对组合，发现多数两种单抗联合作用时，相比单一抗体使用会更显著地诱导 EGFR 大量内化的发生[10]。
9图 1.3 两种非竞争表位抗体联合作用于 EGFR 时 Lattice Model 模型注：A. 两种非竞争性表位抗体联用于 Hela 细胞的 EGFR 时细胞膜上形成 Latticemodel,而单种抗体作用时不能够形成该模型。B. 两种竞争性表位抗体作用于 Hela 细胞的 EGFR 模式。C. 一种抗体与另一种非竞争性单域抗体联用于 Hela 细胞的 EGFR 模式。D. 不同的 EGFR 抗体之间的竞争表位关系。1.2.2 抗体-受体复合物（Lattice）的表征超高分辨率显微技术（super resolution microscopy,SRM）是克服光衍射，超越理论光学分辨率极限（约 200nm）的显微技术。3D-SIM（structuredillumination
【参考文献】：
期刊论文
[1]PIP2信号与PIP2的再合成[J]. 徐佳曦,阎向东,司曼,丁杰,杜雨薇,张海林. 中国细胞生物学学报. 2014(11)
[2]表皮生长因子受体及其相关抗肿瘤药物[J]. 罗文娟,郭远文,许雪梅,李小颖,贺浪冲. 现代肿瘤医学. 2010(03)
本文编号：2982413
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