右美托咪啶对顺铂诱导的大鼠氧化性肝损伤的保护作用

发布时间：2021-01-22 04:07

　　目的查明右美托咪啶对顺铂诱导的氧化性肝损伤的保护作用。方法将32只Wistar大鼠分为4组,每组各8只,分别是:对照组、顺铂（CIS）组、CIS+右美托咪定组（5μg/kg·bw）和CIS+右美托咪定组（25μg/kg·bw）。采用7.5 mg/kg·bw的剂量单次皮下注射顺铂方法复制大鼠氧化性肝损伤模型,制作病理学切片并观察;检测大鼠血清中丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酸（AST）活性以及总胆红素（TBil）和总胆汁酸（TBA）含量;免疫组织化学法检测大鼠肝组织中TNF-α和IL-6的水平;电子显微镜观察大鼠肝微观结构;检测大鼠肝丙二醛（MDA）量和活性氧（ROS）水平、还原型谷胱甘肽（GSH）含量和谷胱甘肽S转移酶（GST）活性,免疫组织化学法检测大鼠肝组织中一氧化氮合酶（iNOS）的水平。结果 25μg/kg·bw右美托咪定可有效增强顺铂诱导肝损伤后肝GSH含量,由41.07±3.93（nmol/mg）增至103.52±10.19（nmol/mg）（P<0.01）,减少MDA和ROS含量的增加,其中MDA由17.34±1.98（nmol/mg）下降至7.24±0.81... 

【文章来源】：毒理学杂志. 2020,34(04)

【文章页数】：7 页

【部分图文】：

右美托咪定对顺铂诱导的大鼠肝影响

虽然HSOS不是常见的肝疾病,但它会危及生命,并且目前临床上尚无有效的HSOS治疗药物。右美托咪定可以通过抑制炎症反应部分地保护器官免受缺血/再灌注损伤。缺血后,右美托咪定明显降低促炎细胞因子,包括TNF-α,IL-1β和IL-6[17, 20],从而赋予神经元和肝保护作用。本研究的结果与先前的研究一致,即报道了右美托咪定在体内的肝保护作用[21-22]。揭示了右美托咪定对大鼠顺铂诱导的肝损伤可能起的保护作用。本研究的重点是右美托咪定是否可以缓解顺铂诱导的肝毒性。顺铂的严重并发症之一可能限制其治疗效用果,并朝着癌症组合方案中的右美托咪定的转化应用迈出了一步。尽管其作为抗癌剂具有有价值的应用,但顺铂具有明显的肾毒性和肝毒性副作用。顺铂通过激活炎症和氧化应激途径以及相关的细胞凋亡和肝结构和功能异常来造成肝损伤[23]。除化疗耐药外,并发症是顺铂在癌症治疗中临床应用的最重要限制因素[24]。GSH和GPx的消耗在细胞防御氧化应激和细胞损伤中起主要作用,使肝组织更容易受到氧化应激[25-26]。实验结果发现右美托咪定可增强肝GSH含量,减少MDA和ROS含量的增加,并逆转大鼠顺铂诱导的GST活性降低。这些结果意味着右美托咪定可以减轻大鼠顺铂诱导的肝氧化损伤。TNF-α和IL-6在介导炎症,氧化应激和凋亡途径之间的相互作用中起着至关重要的作用[27]。此外,TNF-α可以激活上游转录因子并导致基因产生潜在的细胞破坏性氧化酶,例如NADP氧化酶,环氧合酶(COX-2)和iNOS,并导致TNF-α和其他促炎细胞因子的进一步释放。本研究中,顺铂组大鼠的肝组织中iNOS的表达增加,而右美托咪定可以有效减轻顺铂诱导的iNOS的表达。右美托咪定主要通过抑制TNF-α和IL-6的上调以及通过对抗ROS产生,间接地显著保护顺铂诱导的大鼠肝损伤。这些作用表明使用右美托咪定可减轻顺铂诱导的肝病变。图3 右美托咪定对由顺铂诱导的大鼠肝炎性因子水平的影响

右美托咪定对由顺铂诱导的大鼠肝炎性因子水平的影响


本文编号：2992519