熊果酸组装的氧化还原响应光敏药物光化协同抗癌研究
发布时间：2021-01-23 11:32
活性天然小分子组装的超分子光敏剂已经成为肿瘤联合治疗的新型和有前景的策略。针对光动力治疗（PDT）中光敏剂的疏水性成为制约PDT发挥最佳肿瘤治疗效果的主要问题,且单一的PDT无法达到高效的抗肿瘤效果,活性天然小分子介导的超分子共组装光敏剂能有效解决上述问题,成为了光化联合治疗肿瘤的一种新策略。同时,利用肿瘤微环境内高浓度谷胱甘肽的内源性特征,引入对其刺激响应的基团,实现药物在肿瘤处的选择性释放。本文,以熊果酸为母体,接枝3,3’二硫代二丙酸,引入二硫键,使其具有谷胱甘肽刺激响应性,与光敏剂共组装构建光化联合治疗纳米体系,研究其体外性能并评估其体内外治疗乳腺癌效果。本论文主要研究内容和结果如下:通过熊果酸的C3号位羟基与3,3’二硫代二丙酸的一端羧基发生酯缩合反应合成了熊果酸衍生物（UAD）,利用柱层析法和核磁共振波谱法对其进行分离纯化和结构鉴定,证明UAD成功合成。根据观测纳米粒子形貌筛选制备纳米粒子的方法,最终确认采用共沉淀法制备纳米粒子;在此方法基础上,优化出UAD与Ce6最佳摩尔比为4:1。对所制备的UAD-Ce6 NPs通过SEM、DLS表征,扫描电镜下可见形貌规则、分布均匀的...
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
合成反应Fig.3-2Thinlayersilicagelplateafterco1234
哈尔滨工业大学工程硕士学位论文-24-1:UA2:UAandreactionliquid3:UA:3,3’-dithiodipropionicacid:DCC:DMAP=1:3:1.5:2.54:UA:3,3’-dithiodipropionicacid:DCC:DMAP=1:3:2:35:Reactionliquida：UAb：UAD图3-2中左图薄层硅胶板上从左到右的原点依次为熊果酸点、熊果酸与反应液的混合点、熊果酸:3,3’-二硫代二丙酸:DCC:DMAP=1:3:1.5:2.5反应液点，熊果酸:3,3’-二硫代二丙酸:DCC:DMAP=1:3:2:3反应液点。右图从左到右依次为熊果酸点、平行的四组反应的反应液点。展开剂体系为石油醚:丙酮:酸=5.5:1:0.15。由左图可以看出，两种反应比例的反应液均产生了与熊果酸点不同的新点，由反应趋势以及目标产物含有羧基极性变大可知，下方颜色深的点为所要的产物点，且当熊果酸:3,3’-二硫代二丙酸:DCC:DMAP=1:3:1.5:2.5时，产率更高，反应产生的杂质较少，原料剩余很少，右图中显示平行的反应结果相似，可知反应结果较为稳定，则目标产物熊果酸衍生物UAD成功合成。3.2.2UAD的分离纯化通过正向硅胶柱层析将富集的反应物分离，分离纯化得到目标产物UAD。并通过薄层层析板确定各个馏分，最终确定目标产物馏分，如图3-3所示，经旋蒸除去溶剂、氮吹、真空冷冻干燥得到干燥的UAD保存待用。图3-3分离纯化后UAD的薄层层析结果Fig.3-3Thinlayersilicagelplateaftercoloringwithsulfuricacidethanolsolution1:UA2:Reactionliquid3:ReactionliquidandUADpureproduct4:UADpureproducta：UAb：UAD图3-3硅胶板上的原点从左到右依次是熊果酸点、反应液点、反应液与UAD纯产物的混合点、UAD纯产物点。从图中可以看出，纯产物点处唯一的点与反应1234ab
哈尔滨工业大学工程硕士学位论文-25-液点的目标产物极性一致，判断为同一物质——UAD。由此可知，经过柱层析分离后得到了较纯的UAD产物。3.3UAD的表征对分离纯化后的熊果酸衍生物UAD进行结构表征，采用核磁氢谱和核磁碳谱分别确定H和C的化学位移，通过红外光谱测试来与核磁结果相印证，对UAD进行结构表征。UAD的化学结构式如图2-4所示。图3-4熊果酸衍生物UAD的结构式Fig.3-4StructuralformulaofUAD3.3.1红外光谱分析将分离纯化后得到的UAD经真空冷冻干燥后进行红外测试，得到谱图如图2-5所示。图3-5UAD粉末红外光谱Fig.3-5IRspectrumofUADpowder
【参考文献】：
期刊论文
[1]多功能纳米红细胞载药体系构建及其光热/光动力效应[J]. 陈伯玮,史澍睿,万国运,王银松,张连云,王悦. 国际生物医学工程杂志. 2018 (01)
[2]肿瘤化疗协同光动力疗法联合免疫治疗的研究进展[J]. 樊帆,朱敦皖,张琳华. 国际生物医学工程杂志. 2017 (04)
[3]熊果酸衍生物的合成及其抗菌活性评价[J]. 孟英才,詹济华,肖水平,谭洋,廖美芳,张雨林,李玲,裴刚. 湖南中医药大学学报. 2017(05)
[4]熊果酸的生物活性及其研究热点[J]. 刘柯彤,陶亮亮,马雄,刘军海. 饮料工业. 2010(07)
[5]熊果酸诱导肺腺癌SPC-A-1细胞凋亡及其机制[J]. 王静,王尉平,顾振纶,梁中琴,周文轩,郭次仪. 苏州大学学报(医学版). 2008(02)
[6]天然产物降血糖活性成分研究进展[J]. 殷建华,李晋川,曹康,代富英. 成都医学院学报. 2007(02)
[7]纳米药物和纳米载体系统[J]. 平其能. 中国新药杂志. 2002(01)
[8]肿瘤治疗新方法的研究现状与未来（Ⅰ）──光动力化学疗法在肿瘤治疗中的应用[J]. 于会文,陈红亮,范大民,王君,张向东. 辽宁大学学报(自然科学版). 2001(03)
[9]光敏反应治疗恶性肿瘤及其作用机制[J]. 赵素萍,陶正德. 国外医学.耳鼻咽喉科学分册. 1987(01)
[10]熊果酸对肝星状细胞增殖与凋亡的影响[J]. 申月明,朱萱,张昆和,谢勇,陈江,戴颖,欧阳灿辉,李弼民. 中华肝脏病杂志. 2008 (04)
博士论文
[1]响应性聚合物组装体的纳米结构调控与功能构筑[D]. 邓正玉.中国科学技术大学 2017
硕士论文
[1]光激活纳米递送系统用于肿瘤光动力和基因联合治疗[D]. 王金慧.苏州大学 2018
[2]肿瘤微环境触发式纳米药物递送系统研究[D]. 郑翠霞.郑州大学 2018
本文编号：2995137
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
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【学位级别】：硕士
【部分图文】：
合成反应Fig.3-2Thinlayersilicagelplateafterco1234
哈尔滨工业大学工程硕士学位论文-24-1:UA2:UAandreactionliquid3:UA:3,3’-dithiodipropionicacid:DCC:DMAP=1:3:1.5:2.54:UA:3,3’-dithiodipropionicacid:DCC:DMAP=1:3:2:35:Reactionliquida：UAb：UAD图3-2中左图薄层硅胶板上从左到右的原点依次为熊果酸点、熊果酸与反应液的混合点、熊果酸:3,3’-二硫代二丙酸:DCC:DMAP=1:3:1.5:2.5反应液点，熊果酸:3,3’-二硫代二丙酸:DCC:DMAP=1:3:2:3反应液点。右图从左到右依次为熊果酸点、平行的四组反应的反应液点。展开剂体系为石油醚:丙酮:酸=5.5:1:0.15。由左图可以看出，两种反应比例的反应液均产生了与熊果酸点不同的新点，由反应趋势以及目标产物含有羧基极性变大可知，下方颜色深的点为所要的产物点，且当熊果酸:3,3’-二硫代二丙酸:DCC:DMAP=1:3:1.5:2.5时，产率更高，反应产生的杂质较少，原料剩余很少，右图中显示平行的反应结果相似，可知反应结果较为稳定，则目标产物熊果酸衍生物UAD成功合成。3.2.2UAD的分离纯化通过正向硅胶柱层析将富集的反应物分离，分离纯化得到目标产物UAD。并通过薄层层析板确定各个馏分，最终确定目标产物馏分，如图3-3所示，经旋蒸除去溶剂、氮吹、真空冷冻干燥得到干燥的UAD保存待用。图3-3分离纯化后UAD的薄层层析结果Fig.3-3Thinlayersilicagelplateaftercoloringwithsulfuricacidethanolsolution1:UA2:Reactionliquid3:ReactionliquidandUADpureproduct4:UADpureproducta：UAb：UAD图3-3硅胶板上的原点从左到右依次是熊果酸点、反应液点、反应液与UAD纯产物的混合点、UAD纯产物点。从图中可以看出，纯产物点处唯一的点与反应1234ab
哈尔滨工业大学工程硕士学位论文-25-液点的目标产物极性一致，判断为同一物质——UAD。由此可知，经过柱层析分离后得到了较纯的UAD产物。3.3UAD的表征对分离纯化后的熊果酸衍生物UAD进行结构表征，采用核磁氢谱和核磁碳谱分别确定H和C的化学位移，通过红外光谱测试来与核磁结果相印证，对UAD进行结构表征。UAD的化学结构式如图2-4所示。图3-4熊果酸衍生物UAD的结构式Fig.3-4StructuralformulaofUAD3.3.1红外光谱分析将分离纯化后得到的UAD经真空冷冻干燥后进行红外测试，得到谱图如图2-5所示。图3-5UAD粉末红外光谱Fig.3-5IRspectrumofUADpowder
【参考文献】：
期刊论文
[1]多功能纳米红细胞载药体系构建及其光热/光动力效应[J]. 陈伯玮,史澍睿,万国运,王银松,张连云,王悦. 国际生物医学工程杂志. 2018 (01)
[2]肿瘤化疗协同光动力疗法联合免疫治疗的研究进展[J]. 樊帆,朱敦皖,张琳华. 国际生物医学工程杂志. 2017 (04)
[3]熊果酸衍生物的合成及其抗菌活性评价[J]. 孟英才,詹济华,肖水平,谭洋,廖美芳,张雨林,李玲,裴刚. 湖南中医药大学学报. 2017(05)
[4]熊果酸的生物活性及其研究热点[J]. 刘柯彤,陶亮亮,马雄,刘军海. 饮料工业. 2010(07)
[5]熊果酸诱导肺腺癌SPC-A-1细胞凋亡及其机制[J]. 王静,王尉平,顾振纶,梁中琴,周文轩,郭次仪. 苏州大学学报(医学版). 2008(02)
[6]天然产物降血糖活性成分研究进展[J]. 殷建华,李晋川,曹康,代富英. 成都医学院学报. 2007(02)
[7]纳米药物和纳米载体系统[J]. 平其能. 中国新药杂志. 2002(01)
[8]肿瘤治疗新方法的研究现状与未来（Ⅰ）──光动力化学疗法在肿瘤治疗中的应用[J]. 于会文,陈红亮,范大民,王君,张向东. 辽宁大学学报(自然科学版). 2001(03)
[9]光敏反应治疗恶性肿瘤及其作用机制[J]. 赵素萍,陶正德. 国外医学.耳鼻咽喉科学分册. 1987(01)
[10]熊果酸对肝星状细胞增殖与凋亡的影响[J]. 申月明,朱萱,张昆和,谢勇,陈江,戴颖,欧阳灿辉,李弼民. 中华肝脏病杂志. 2008 (04)
博士论文
[1]响应性聚合物组装体的纳米结构调控与功能构筑[D]. 邓正玉.中国科学技术大学 2017
硕士论文
[1]光激活纳米递送系统用于肿瘤光动力和基因联合治疗[D]. 王金慧.苏州大学 2018
[2]肿瘤微环境触发式纳米药物递送系统研究[D]. 郑翠霞.郑州大学 2018
本文编号：2995137
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