环状缩酚酸肽Janadolide及Alotamide A的全合成研究

发布时间：2021-01-26 16:12

　　近年来,从海洋生物中发现了一批具有显著药理活性的环状缩酚酸肽类次生代谢产物,它们在抗肿瘤、抗感染及中枢神经调控等方面显示出了与陆地生物所含成分显著不同的特点,引起了广泛的关注。但海洋天然产物往往含量很低,难以通过提取分离满足新药研究,更不可能产业化。采用全合成的方法制备这些活性化合物,不仅能够克服因传统提取而无法满足后续研究的困难,也能对化合物的结构进行改造,以期获得成药性更好的衍生物。本文完成了蓝藻中环状缩酚酸肽类天然产物Janadolide以及Alotamide A的不对称合成,并构建了多种衍生物。主要研究结果如下:1.Janadolide及其C7位衍生物的合成研究Janadolide系从蓝藻Okeania属中分离得到的23员环状次生代谢产物,具有抑制锥虫的活性(IC₅₀ 47 nM)。本文对Janadolide的全合成进行研究,以18步反应、7.6%的总收率完成了目标分子的合成。该路线以4-乙酰基丁酸乙酯为起始原料,经过选择性的分子间CM（烯烃复分解）反应完成了非肽片段中反式三取代烯烃骨架的搭建,并取得了较高的E构型选择性（18:1）。该路线使用Evans辅... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市

【文章页数】：220 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

ApratoxinA-H结构

Scheme 1.1 Forsyth 组全合成 ApratoxinA 的路线随后 Luesch 组12优化了该分子的合成的路线，并构建了 4 个衍生物。其中C30 位的构型翻转为 R 后（衍生物 1-15），体外抑制活性明显上升；C34 位被双甲基取代后，衍生物 1-16 稳定性大大提高，并在 HCT116 xenograft 模型上显示有效。马大为研究组14也对 Apratoxin A 的合成路线进行了优化，同时建立了一些噁唑啉环的衍生物 1-17~1-20，发现衍生物 1-17 不仅具有较高的抑制活性而且稳定性得到较大的提升，适合作为先导化合物进行下一步开发（图 1.2）。

图 1.4 Largasole 的构效关系Figure 1.4 SAR of largasole更改侧链硫酯片段会显著地影响其对 HDACs 的抑制活性。研究表明，符合以下条件：第一，C18-C21 的 4 碳连接片段是必须的，减少或者增分的碳链长度均会显著影响对 HDACs 的抑制率；第二，C18-C19 的烯必须为反式；第三，C17 位的绝对构型需保持为 S 构型不变；第四，硫前药基团，其前药硫醇化合物 1-30 的活性更高（图 1.5）。


本文编号：3001419