氨基嘧啶/4-氰基-6-氮杂吲哚类CDK2抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-02-03 06:34

　　恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病,已取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。目前临床上使用的抗肿瘤药物往往存在疗效较差、毒副作用大、易产生耐药性等缺点。因此,研究疗效更好、毒副作用更小的新型抗肿瘤药物是当前新药研究与开发领域的热点。细胞周期依赖性激酶（Cyclin dependent kinases）在调控细胞周期进程中处于核心地位,对肿瘤细胞中过度表达的CDKs进行抑制从而有效地遏制肿瘤细胞增殖,成为一种极具潜力的癌症治疗策略。本文以临床Ⅱ期的CDK抑制剂PHA848125为先导,保留其结构中与铰链区Leu83残基形成关键氢键作用的氨基嘧啶结构。应用开环策略和生物电子等排原理,分别用三氮唑和咪唑代替先导化合物中的吡唑,并在咪唑上引入不同烷基,与蛋白疏水性口袋相互作用,设计并合成了嘧啶-三氮唑类和嘧啶-咪唑类共33个全新结构的目标化合物,经1H NMR和MS分析确证。CDK2/CyclinA活性研究表明,5个化合物（A-5、A-11、B-12、B-15、B-19）表现出较显著的CDK2/CyclinA抑制活性,IC5o为0.22μM～1.42μM。进一步体外肿瘤细胞增殖抑制活性研究表明,化合... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：113 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．１细胞周期及相关激酶??目前，国内外报道中具有显著ＣＤＫ２抑制活性的小分子化合物均为ＡＴＰ竞争??

图２．１２?Ａ，?Ｂ，?Ｃ分别为Ａ－５，?Ａ－１１，?Ａ－２与ＣＤＫ２分子对接示意图??对Ｂ系列化合物，选取其中化合物Ｂ－１９和Ｂ－１分别与ＣＤＫ２蛋白进行分子??对接，如图２．１３中Ａ，Ｂ所示。两个分子都能与ＣＤＫ２蛋白中Ｌｅｕ８３和Ｌｙｓ３３残??基形成三个氢键相互作用。但活性较好的化合物Ｂ－１９甲横酸呢唆片段的續酰基与??ＣＤＫ２蛋白溶劍接触区的Ｇｌｎ８５和Ａｓｐ８６形成两个额外的氢键作用，可能是导致??其活性增强的原因。??１６??

２．３．２．２分子对接结果??对Ａ系列化合物，选取化合物Ａ－５、Ａ－１１和Ａ－２分别与ＣＤＫ２蛋白进行分子??对接（结果如图２．１２）。??Ａ图为Ａ－５的分子对接结果：喃咬Ｎ－１及２位Ｎ－Ｈ与铰链区Ｌｅｕ８３氨基酸残??基形成两个关键氢键；三氣唾上酰胺默基与Ｌｙｓ３３残基形成一个氣键；此外，喃??唆２位氣基侧链上的横酰基与蛋白溶刑接触区Ｇｌｎ８５和Ａｓｐ８６残基形成两个氢键??相互作用。??Ｂ图为Ａ－１１的分子对接结果：结合模式同Ａ－５类似，仅氨基侧链上的三氟甲??基代替續酸胺基，与Ｇｌｎ８５与Ａｓｐ８６残基形成氢键相互作用。??Ｃ图为Ａ－２的分子对接结果：仅啼唉ｉＶ－７、２位Ｎ－Ｈ和三氣唾上酰胺缓基分??别与ＣＤＫ２蛋白形成三个氢键相互作用，可能是其活性不佳的原因。??图２．１２?Ａ，?Ｂ，?Ｃ分别为Ａ－５，?Ａ－１１，?Ａ－２与ＣＤＫ２分子对接示意图??对Ｂ系列化合物，选取其中化合物Ｂ－１９和Ｂ－１分别与ＣＤＫ２蛋白进行分子??对接，如图２．１３中Ａ，Ｂ所示。两个分子都能与ＣＤＫ２蛋白中Ｌｅｕ８３和Ｌｙｓ３３残??基形成三个氢键相互作用。但活性较好的化合物Ｂ－１９甲横酸呢唆片段的續酰基与??ＣＤＫ２蛋白溶劍接触区的Ｇｌｎ８５和Ａｓｐ８６形成两个额外的氢键作用

【参考文献】：
硕士论文
[1]细胞周期相关激酶抑制剂6-氮杂吲哚类/吲唑类衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究[D]. 严晶颖.浙江大学 2012



本文编号：3016062