新型4-羟基喹啉类IDO1抑制剂的虚拟筛选及生物活性评价
发布时间：2021-02-08 05:25
研究背景免疫检查点分子是机体监视肿瘤细胞体内生长增殖的重要屏障,由于机体免疫信号通路错综复杂,而且肿瘤微环境中免疫细胞、细胞因子、免疫佐剂等相互影响,因此仅对单一靶点的药物治疗效果还有待提高,而且也容易引起免疫不良反应。吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）是人体色氨酸代谢的限速酶,也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶,通过分解免疫细胞所需的关键氨基酸（色氨酸）抑制免疫细胞增殖,进而阻止人体对癌细胞发生的自然免疫反应。IDO1通常在肿瘤细胞中过度表达,被认为是肿瘤免疫疗法的潜在小分子靶点。IDO1抑制剂能够抑制色氨酸代谢提高免疫应答,从而达到抑制肿瘤的目的。截至目前,尚无IDO1抑制剂上市,IDO1抑制剂的结构仍局限于吲哚、芳基咪唑及N-羟基脒等少数几类,因此,开发新骨架类型的IDO1抑制剂仍具有重要意义。研究目的本研究以计算机辅助药物设计的方法及手段,运用分子对接、药效团模型等虚拟筛选技术对ZINC、Chembridge等数据库进行虚拟筛选,并通过酶活性和细胞活性验证,以发现新骨架类型的IDO1抑制剂。研究方法1.根据IDO...
【文章来源】：重庆理工大学重庆市
【文章页数】：69 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
ID01在免疫编辑过程中的作用[26]
重庆理工大学硕士学位论文2.3 结果与讨论2.3.1 受体蛋白的选择从 PDB 数据库选取的 IDO1/PIM 复合物晶体（图 2.1，ID：4U72）结构[67]可知，IDO1 晶体由亚铁红素结构和两个空腔（空腔 A 和空腔 B）组成。PIM 的咪唑环上的亚胺与 IDO1 的血红素亚铁直接作用，咪唑环上前端的 N 原子与 Ala-264 形成氢键作用，苯基伸入空腔 A 与 Phe-163 形成 π-π 堆积作用，但 PIM 与空腔 B 没有任何相互作用。因此基于分子对接的虚拟筛选时，不仅要考虑化合物与亚铁血红素的结合，也要考虑化合物在空腔 A 和空腔 B 的相互作用。
图 2.2 ZINC91657208 与 IDO1 晶体的分子对接模型图。（a）为 11 个候选小分子与 IDO1 受体蛋白的对接叠合图。蓝色代表亲水性区域，黄褐色代表疏水性区域。（b）为 ZINC91657208 与 IDO1相互作用的三维图。（c）为 ZINC91657208 与 IDO1 蛋白相互作用的二维图。绿色圆圈表示范德华力作用，品红色圆圈表示氢键、电荷或极性相互作用，氨基酸外的蓝色光晕圈表示氨基酸相互作用的溶剂残留，直径大小与溶剂残留成正比；黑色带箭头的虚线表示非氨基酸残基与配体相互作用的氢键，绿色带箭头的虚线表示氨基酸主链与配体相互作用的氢键，蓝色带箭头的虚线表示氨基酸侧链与配体相互作用形成的氢键，箭头指向电子供体。Fig 2.2 Molecular docking model diagram between ZINC91657208 and IDO1. (a) is a docking overlayof 11 candidate small molecules and IDO1 receptor proteins. Blue represents a hydrophilic region andyellowish brown represents a hydrophobic region. (b) A three-dimensional map of the interaction ofZINC91657208 with IDO1. (c) is a two-dimensional map of the interaction of ZINC91657208 with theIDO1 protein. The green circle shows the role of Dehuali. The magenta circle indicates the hydrogenbond, charge or polarity interaction. The blue halo outside the amino acid indicates the solvent residueof the amino acid interaction. The diameter is proportional to the solvent residue. The black dotted linewith the arrow indicates A hydrogen bond in which a non-amino acid residue interacts with a ligand, agreen dotted arrow indicates a hydrogen bond in which an amino acid backbone interacts with a liga
【参考文献】：
期刊论文
[1]吲哚胺2,3-双加氧酶作为小儿先天性心脏病术后全身炎症反应综合征诊断标志物的价值[J]. 王欣,李宗虓,温昱鹏,常诚. 中国当代儿科杂志. 2018(01)
[2]结合分子相似性、药效团和分子对接筛选新的HIV-1蛋白酶抑制剂[J]. 汪滢,唐国荣,刘澍楠. 生物信息学. 2015(04)
[3]吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的色胺酮类抑制剂筛选及其体外抗肿瘤作用[J]. 杨双双,杜丽莎,李豪男,杨青. 复旦学报(医学版). 2014(02)
[4]螺环吲哚类MDM2抑制剂的分子对接、定量构效关系和分子动力学模拟[J]. 李博,周锐,何谷,郭丽,黄维. 化学学报. 2013(10)
[5]Lipinski五规则的研究进展[J]. 张洁,谭初兵,徐为人. 药物评价研究. 2011(06)
[6]吲哚胺2,3双加氧酶基因修饰的DCs对同种异基因T细胞增殖反应的抑制[J]. 张文颖,楼国良,史平,周俊平,王梁华,焦炳华,解俊. 中国肿瘤生物治疗杂志. 2006(05)
硕士论文
[1]吲哚胺2，3-双加氧酶对HepG2细胞生物学行为影响的研究[D]. 张路英.山西医科大学 2011
本文编号：3023435
【文章来源】：重庆理工大学重庆市
【文章页数】：69 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
ID01在免疫编辑过程中的作用[26]
重庆理工大学硕士学位论文2.3 结果与讨论2.3.1 受体蛋白的选择从 PDB 数据库选取的 IDO1/PIM 复合物晶体（图 2.1，ID：4U72）结构[67]可知，IDO1 晶体由亚铁红素结构和两个空腔（空腔 A 和空腔 B）组成。PIM 的咪唑环上的亚胺与 IDO1 的血红素亚铁直接作用，咪唑环上前端的 N 原子与 Ala-264 形成氢键作用，苯基伸入空腔 A 与 Phe-163 形成 π-π 堆积作用，但 PIM 与空腔 B 没有任何相互作用。因此基于分子对接的虚拟筛选时，不仅要考虑化合物与亚铁血红素的结合，也要考虑化合物在空腔 A 和空腔 B 的相互作用。
图 2.2 ZINC91657208 与 IDO1 晶体的分子对接模型图。（a）为 11 个候选小分子与 IDO1 受体蛋白的对接叠合图。蓝色代表亲水性区域，黄褐色代表疏水性区域。（b）为 ZINC91657208 与 IDO1相互作用的三维图。（c）为 ZINC91657208 与 IDO1 蛋白相互作用的二维图。绿色圆圈表示范德华力作用，品红色圆圈表示氢键、电荷或极性相互作用，氨基酸外的蓝色光晕圈表示氨基酸相互作用的溶剂残留，直径大小与溶剂残留成正比；黑色带箭头的虚线表示非氨基酸残基与配体相互作用的氢键，绿色带箭头的虚线表示氨基酸主链与配体相互作用的氢键，蓝色带箭头的虚线表示氨基酸侧链与配体相互作用形成的氢键，箭头指向电子供体。Fig 2.2 Molecular docking model diagram between ZINC91657208 and IDO1. (a) is a docking overlayof 11 candidate small molecules and IDO1 receptor proteins. Blue represents a hydrophilic region andyellowish brown represents a hydrophobic region. (b) A three-dimensional map of the interaction ofZINC91657208 with IDO1. (c) is a two-dimensional map of the interaction of ZINC91657208 with theIDO1 protein. The green circle shows the role of Dehuali. The magenta circle indicates the hydrogenbond, charge or polarity interaction. The blue halo outside the amino acid indicates the solvent residueof the amino acid interaction. The diameter is proportional to the solvent residue. The black dotted linewith the arrow indicates A hydrogen bond in which a non-amino acid residue interacts with a ligand, agreen dotted arrow indicates a hydrogen bond in which an amino acid backbone interacts with a liga
【参考文献】：
期刊论文
[1]吲哚胺2,3-双加氧酶作为小儿先天性心脏病术后全身炎症反应综合征诊断标志物的价值[J]. 王欣,李宗虓,温昱鹏,常诚. 中国当代儿科杂志. 2018(01)
[2]结合分子相似性、药效团和分子对接筛选新的HIV-1蛋白酶抑制剂[J]. 汪滢,唐国荣,刘澍楠. 生物信息学. 2015(04)
[3]吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的色胺酮类抑制剂筛选及其体外抗肿瘤作用[J]. 杨双双,杜丽莎,李豪男,杨青. 复旦学报(医学版). 2014(02)
[4]螺环吲哚类MDM2抑制剂的分子对接、定量构效关系和分子动力学模拟[J]. 李博,周锐,何谷,郭丽,黄维. 化学学报. 2013(10)
[5]Lipinski五规则的研究进展[J]. 张洁,谭初兵,徐为人. 药物评价研究. 2011(06)
[6]吲哚胺2,3双加氧酶基因修饰的DCs对同种异基因T细胞增殖反应的抑制[J]. 张文颖,楼国良,史平,周俊平,王梁华,焦炳华,解俊. 中国肿瘤生物治疗杂志. 2006(05)
硕士论文
[1]吲哚胺2，3-双加氧酶对HepG2细胞生物学行为影响的研究[D]. 张路英.山西医科大学 2011
本文编号：3023435
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