基于miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路探讨芦丁对吡柔比星所致心肌损伤的保护作用
发布时间：2021-02-10 10:40
蒽环类药物,包括多柔比星（Doxorubicin,DOX）、表柔比星（Epirubicin,EPI）、吡柔比星（Pirarubicin,THP）等,广泛用于实体恶性肿瘤和血液系统肿瘤的治疗,但是蒽环类药物具有诸多不良反应,心脏毒性是其最为严重的不良反应,在一定程度上限制了它的应用。右雷佐生（Dexrazoxane,DZR）是目前FDA唯一批准使用的心脏保护药,但有报道提出DZR可能会加重化疗药物引起的骨髓抑制,因此,临床上亟需寻找一种更加安全有效的心脏保护药。芦丁,又称芸香苷、维生素P、路丁、紫斛皮苷等,是一种来源广泛的黄酮类化合物,主要存在于芸香叶、烟叶等多种植物中,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种重要的生物活性。本课题组前期研究已证实RUT可以改善THP所致的心肌损伤,并制作了RUT干预THP诱导大鼠心肌损伤的miRNA芯片。本研究从miRNA芯片入手,通过生物信息学分析构建了miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路,并以该信号通路为切入点研究其在RUT对THP所致大鼠心肌损伤中的作用及机制。以期阐明THP引起心肌损伤的分子机制,为RUT改善THP所致心肌损伤提供新靶点。本研究分...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：95 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
miRNAs差异表达聚类热图
第2章芦丁保护吡柔比星所致大鼠心肌损伤的miRNAs芯片生物信息学分析及miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路构建16图2.1miRNAs差异表达聚类热图注：红色表示为相对高表达量,绿色表示为相对低表达量.查阅相关文献发现，miR-22-5p与心脏保护研究相关，且未见与蒽环类药物引起心肌损伤相关的文献报道。因此我们选择在THP所致心肌损伤中下调而在芦丁治疗中上调的miR-22-5p作为研究对象进行下一步分析。2.2.2miR-22-5p的靶基因预测及功能富集结果用miRDB和TargetScan数据库预测miR-22-5p的靶基因，求取交集后共得到231个靶基因，将这些靶基因利用cytoscape进行可视化（图2.2）。图2.2miR-22-5p与靶基因的网络关系图
第2章芦丁保护吡柔比星所致大鼠心肌损伤的miRNAs芯片生物信息学分析及miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路构建17通过omicshare数据库对miR-22-5p的231个靶基因进行GO富集分析，得出这些靶基因在生物过程（Biologicalprocess）、细胞组成（Cellularcomponent）和分子功能（MolecularFunction）三个层面的作用，见图2.3。从结果可以看出，miR-22-5p与生物学进程的正负向调控、代谢、细胞增殖及对刺激的反应等生物学过程密切相关，参与构成细胞质、细胞核、线粒体及细胞表面等细胞成分，具有蛋白质结合、DNA结合、RasGTPase结合、转录调节等分子功能。图2.3miR-22-5p靶基因的GO分析2.2.3miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路的构建通过对miR-22-5p的231个靶基因进行KEGG信号通路富集分析。从KEGG的柱形图中可以看出，在miR-22-5p靶基因富集的信号通路中，MAPK信号通路p值较小且富集到其中的靶基因数量较多（图2.4）。使用TargetScan数据库预测，在RAP1AmRNA的3’UTR处找到了miR-22-5p的潜在结合位点，靶向性较好（图2.5），且RAP1A位于MAPK信号通路中（图2.6）。因此，我们构建miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路（图2.7），并基于此通路进行芦丁对吡柔比星所致心肌损伤保护作用的探讨。
【参考文献】：
期刊论文
[1]丹红注射液减轻蒽环类药物致大鼠心脏毒性作用的研究[J]. 王妍,王丽君,张楠,赵春梅. 肿瘤药学. 2019(05)
[2]miR-22靶向NLRP3基因对冠心病大鼠内皮细胞炎症损伤的影响研究[J]. 朴奇彦,周秀明,李中华,孙娟. 中国实验诊断学. 2019(09)
[3]microRNA与心血管疾病研究进展[J]. 董斐斐,董少华,单兴华,赵仙先. 中华保健医学杂志. 2019(02)
[4]心痛宁加味方对蒽环类药物表柔比星诱导小鼠急性心肌损害的保护作用[J]. 王巧琳,段春燕,陆明,胡兰,林燕. 长春中医药大学学报. 2018(06)
[5]Neuroprotective mechanisms of rutin for spinal cord injury through anti-oxidation and anti-inflammation and inhibition of p38 mitogen activated protein kinase pathway[J]. Hong-liang Song,Xiang Zhang,Wen-zhao Wang,Rong-han Liu,Kai Zhao,Ming-yuan Liu,Wei-ming Gong,Bin Ning. Neural Regeneration Research. 2018(01)
[6]蒽环类药物相关心脏毒性的发病机制[J]. 黄鑫,关旭敏,杨晓蕾,刘莹,刘基巍. 中国医学前沿杂志(电子版). 2017(09)
[7]顺铂心脏毒性的研究进展[J]. 崔亚萌,齐新,魏丽萍,刘玥. 现代药物与临床. 2017(02)
[8]阿奇霉素经TLR-4/NF-κB信号通路干预COPD大鼠炎症的机制研究[J]. 郭彩霞. 重庆医学. 2016(12)
[9]核转录因子NF-kB与危重症的关系[J]. 李桂花,邓立普. 现代医药卫生. 2009(02)
博士论文
[1]阿托伐他汀对阿霉素心衰大鼠模型中Hsp70作用机制的研究[D]. 高歌.山东大学 2019
[2]芦丁保护心肌并增敏吡柔比星抗乳腺癌作用及机制探讨[D]. 王亚帝.吉林大学 2018
[3]缬沙坦通过lncRNA CHRF调节TGF-β /smads和TGF-β/p38信号通路改善阿霉素性心力衰竭[D]. 陈磊.郑州大学 2018
[4]三阳血傣对多柔比星诱导的骨髓及心肌损伤的保护及机制研究[D]. 陈婷.昆明医科大学 2017
[5]基于MAPK信号通路的淫羊藿苷抗动脉粥样硬化作用及机制研究[D]. 胡彦武.吉林大学 2016
[6]银杏内酯B对阿霉素心脏毒性的体内外保护作用及其相关机制的研究[D]. 杨桂林.吉林大学 2015
[7]萌芽绿豆抗敏抗氧化活性物质分析及其作用机制研究[D]. 董银卯.哈尔滨工业大学 2014
[8]MiR-200b-3p在雄激素非依赖性前列腺癌细胞增殖中的作用及其分子机制研究[D]. 何敏毅.南方医科大学 2013
[9]冬枣黄酮的提取分离及抗氧化、抑瘤活性研究[D]. 胡迎芬.青岛大学 2009
[10]五味子乙素增敏蒽环类的抗肿瘤作用和减轻其心肌毒性的体内外实验研究[D]. 李玲.浙江大学 2006
硕士论文
[1]α-倒捻子素对顺铂致肾损伤和心肌损伤的保护作用及分子机制[D]. 闫晓彤.吉林农业大学 2019
[2]生鲜食品中食源性病原微生物多重PCR检测技术的研究[D]. 马新秀.大连工业大学 2018
[3]EGCG衍生物Y6体内抑制血管生成和增效减毒柔红霉素抗肝癌作用及其机制研究[D]. 陈燕燕.广西医科大学 2018
[4]蒽环类药物的心脏毒性研究[D]. 秦聪.南昌大学 2017
[5]JNK/Smad3信号通路和自噬在多柔比星致H9C2心肌细胞肥大中的作用[D]. 郭俊玲.河南大学 2017
[6]黄芪甲苷对阿霉素诱导大鼠H9C2心肌细胞凋亡影响的实验研究[D]. 蔺莉霞.南京中医药大学 2016
[7]阿魏酸钠对幼大鼠心肌柔红霉素损伤的保护效应及其机制[D]. 连加辨.福建医科大学 2013
[8]THP与ADM对乳腺癌细胞体外抑瘤作用比较及临床毒副作用观察[D]. 郑丽君.吉林大学 2008
本文编号：3027231
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：95 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
miRNAs差异表达聚类热图
第2章芦丁保护吡柔比星所致大鼠心肌损伤的miRNAs芯片生物信息学分析及miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路构建16图2.1miRNAs差异表达聚类热图注：红色表示为相对高表达量,绿色表示为相对低表达量.查阅相关文献发现，miR-22-5p与心脏保护研究相关，且未见与蒽环类药物引起心肌损伤相关的文献报道。因此我们选择在THP所致心肌损伤中下调而在芦丁治疗中上调的miR-22-5p作为研究对象进行下一步分析。2.2.2miR-22-5p的靶基因预测及功能富集结果用miRDB和TargetScan数据库预测miR-22-5p的靶基因，求取交集后共得到231个靶基因，将这些靶基因利用cytoscape进行可视化（图2.2）。图2.2miR-22-5p与靶基因的网络关系图
第2章芦丁保护吡柔比星所致大鼠心肌损伤的miRNAs芯片生物信息学分析及miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路构建17通过omicshare数据库对miR-22-5p的231个靶基因进行GO富集分析，得出这些靶基因在生物过程（Biologicalprocess）、细胞组成（Cellularcomponent）和分子功能（MolecularFunction）三个层面的作用，见图2.3。从结果可以看出，miR-22-5p与生物学进程的正负向调控、代谢、细胞增殖及对刺激的反应等生物学过程密切相关，参与构成细胞质、细胞核、线粒体及细胞表面等细胞成分，具有蛋白质结合、DNA结合、RasGTPase结合、转录调节等分子功能。图2.3miR-22-5p靶基因的GO分析2.2.3miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路的构建通过对miR-22-5p的231个靶基因进行KEGG信号通路富集分析。从KEGG的柱形图中可以看出，在miR-22-5p靶基因富集的信号通路中，MAPK信号通路p值较小且富集到其中的靶基因数量较多（图2.4）。使用TargetScan数据库预测，在RAP1AmRNA的3’UTR处找到了miR-22-5p的潜在结合位点，靶向性较好（图2.5），且RAP1A位于MAPK信号通路中（图2.6）。因此，我们构建miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路（图2.7），并基于此通路进行芦丁对吡柔比星所致心肌损伤保护作用的探讨。
【参考文献】：
期刊论文
[1]丹红注射液减轻蒽环类药物致大鼠心脏毒性作用的研究[J]. 王妍,王丽君,张楠,赵春梅. 肿瘤药学. 2019(05)
[2]miR-22靶向NLRP3基因对冠心病大鼠内皮细胞炎症损伤的影响研究[J]. 朴奇彦,周秀明,李中华,孙娟. 中国实验诊断学. 2019(09)
[3]microRNA与心血管疾病研究进展[J]. 董斐斐,董少华,单兴华,赵仙先. 中华保健医学杂志. 2019(02)
[4]心痛宁加味方对蒽环类药物表柔比星诱导小鼠急性心肌损害的保护作用[J]. 王巧琳,段春燕,陆明,胡兰,林燕. 长春中医药大学学报. 2018(06)
[5]Neuroprotective mechanisms of rutin for spinal cord injury through anti-oxidation and anti-inflammation and inhibition of p38 mitogen activated protein kinase pathway[J]. Hong-liang Song,Xiang Zhang,Wen-zhao Wang,Rong-han Liu,Kai Zhao,Ming-yuan Liu,Wei-ming Gong,Bin Ning. Neural Regeneration Research. 2018(01)
[6]蒽环类药物相关心脏毒性的发病机制[J]. 黄鑫,关旭敏,杨晓蕾,刘莹,刘基巍. 中国医学前沿杂志(电子版). 2017(09)
[7]顺铂心脏毒性的研究进展[J]. 崔亚萌,齐新,魏丽萍,刘玥. 现代药物与临床. 2017(02)
[8]阿奇霉素经TLR-4/NF-κB信号通路干预COPD大鼠炎症的机制研究[J]. 郭彩霞. 重庆医学. 2016(12)
[9]核转录因子NF-kB与危重症的关系[J]. 李桂花,邓立普. 现代医药卫生. 2009(02)
博士论文
[1]阿托伐他汀对阿霉素心衰大鼠模型中Hsp70作用机制的研究[D]. 高歌.山东大学 2019
[2]芦丁保护心肌并增敏吡柔比星抗乳腺癌作用及机制探讨[D]. 王亚帝.吉林大学 2018
[3]缬沙坦通过lncRNA CHRF调节TGF-β /smads和TGF-β/p38信号通路改善阿霉素性心力衰竭[D]. 陈磊.郑州大学 2018
[4]三阳血傣对多柔比星诱导的骨髓及心肌损伤的保护及机制研究[D]. 陈婷.昆明医科大学 2017
[5]基于MAPK信号通路的淫羊藿苷抗动脉粥样硬化作用及机制研究[D]. 胡彦武.吉林大学 2016
[6]银杏内酯B对阿霉素心脏毒性的体内外保护作用及其相关机制的研究[D]. 杨桂林.吉林大学 2015
[7]萌芽绿豆抗敏抗氧化活性物质分析及其作用机制研究[D]. 董银卯.哈尔滨工业大学 2014
[8]MiR-200b-3p在雄激素非依赖性前列腺癌细胞增殖中的作用及其分子机制研究[D]. 何敏毅.南方医科大学 2013
[9]冬枣黄酮的提取分离及抗氧化、抑瘤活性研究[D]. 胡迎芬.青岛大学 2009
[10]五味子乙素增敏蒽环类的抗肿瘤作用和减轻其心肌毒性的体内外实验研究[D]. 李玲.浙江大学 2006
硕士论文
[1]α-倒捻子素对顺铂致肾损伤和心肌损伤的保护作用及分子机制[D]. 闫晓彤.吉林农业大学 2019
[2]生鲜食品中食源性病原微生物多重PCR检测技术的研究[D]. 马新秀.大连工业大学 2018
[3]EGCG衍生物Y6体内抑制血管生成和增效减毒柔红霉素抗肝癌作用及其机制研究[D]. 陈燕燕.广西医科大学 2018
[4]蒽环类药物的心脏毒性研究[D]. 秦聪.南昌大学 2017
[5]JNK/Smad3信号通路和自噬在多柔比星致H9C2心肌细胞肥大中的作用[D]. 郭俊玲.河南大学 2017
[6]黄芪甲苷对阿霉素诱导大鼠H9C2心肌细胞凋亡影响的实验研究[D]. 蔺莉霞.南京中医药大学 2016
[7]阿魏酸钠对幼大鼠心肌柔红霉素损伤的保护效应及其机制[D]. 连加辨.福建医科大学 2013
[8]THP与ADM对乳腺癌细胞体外抑瘤作用比较及临床毒副作用观察[D]. 郑丽君.吉林大学 2008
本文编号：3027231
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