新型c-Met及多靶点酪氨酸激酶抑制剂设计、合成与抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-02-14 15:55

　　受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTKs）是目前靶向抗肿瘤药物研究的热点。其中,c-Met酪氨酸激酶是RTKs中极具潜质的生物分子靶标,目前已有2个c-Met抑制剂药物上市,多个化合物处于临床研究阶段;此外,肿瘤发生、发展机制复杂,开发多靶点、多通路的酪氨酸激酶抑制剂对抗肿瘤治疗过程中的耐药性和复发,亦代表抗肿瘤药物研究的发展方向。本文以c-Met酪氨酸激酶及多靶点酪氨酸激酶为研究方向,进行新结构小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性筛选,期望发现具有较好抗肿瘤活性的c-Met或多靶点酪氨酸激酶抑制剂。具体研究内容及成果如下:1、新化合物设计1)以II型c-Met抑制剂为研究对象,基于课题组前期工作及药物药效团分析,以前期发现的活性化合物SIPI7224和SIPI7228为先导,采用生物电子等排、R-group替换等药物设计方法进行结构衍生化,分别保留侧链及嘧啶母核结构,对其左侧溶剂区取代基进行改造,同时在侧链结构苯酚邻位引入F原子期望提高化合物体外抑酶活性。共设计A、B两个系列c-Met抑制剂新化合物19个,进行体外c-Met酶抑制活性测试,探讨初步构... 

【文章来源】：中国医药工业研究总院上海市

【文章页数】：110 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
abstract
英文缩写说明
第一章 绪论
    1.1 肿瘤及其危害
        1.1.1 肿瘤的危害
        1.1.2 抗肿瘤药物研发概述
        1.1.3 靶向抗肿瘤药物简介
    1.2 酪氨酸激酶与肿瘤
        1.2.1 c-Met酪氨酸激酶与肿瘤
        1.2.2 多靶点酪氨酸激酶抑制剂与肿瘤
    1.3 本论文研究目的、意义及主要内容
    参考文献
第二章 新化合物的设计与合成
    2.1 c-Met激酶抑制剂（A类）的设计与合成研究
        2.1.1 课题组前期工作基础
        2.1.2 A类化合物设计
        2.1.3 A类化合物的合成
    2.2 c-Met激酶抑制剂（B类）的设计与合成研究
        2.2.1 设计依据
        2.2.2 B类化合物设计
        2.2.3B类化合物的合成
    2.3 多靶点激酶抑制剂（C类）的设计与合成
        2.3.1 设计依据
        2.3.2 C类化合物设计
        2.3.3 C类化合物的合成
    2.4 本章小结
    参考文献
第三章 新化合物的生物活性研究
    3.1 c-Met抑制剂体外活性研究
        3.1.1 c-Met抑制剂酶活性试验
        3.1.2 c-Met激酶抑制活性测试
        3.1.3 c-Met抑制剂细胞活性试验
        3.1.4 细胞活性试验结果
        3.1.5 c-Met抑制剂体外实验小结及初步构效关系分析
    3.2 多靶点酪氨酸激酶抑制剂体外活性研究
        3.2.1 体外活性研究试验设计思想
        3.2.2 多靶点酪氨酸激酶抑制剂细胞活性试验
        3.2.3 细胞活性试验结果
        3.2.4 多靶点酪氨酸激酶抑制剂酶活性试验
        3.2.5 酶活性试验结果
    3.3 本章小结
    参考文献
第四章 实验部分
    4.1 仪器与试剂
    4.2 A类化合物的合成
    4.3 B类化合物的合成
    4.4 C类化合物的合成
全文总结
攻读学位期间发表的学术论文、专利申请
攻读学位期间获奖情况
致谢
附录


【参考文献】：
期刊论文
[1]抗肿瘤靶向药物的分类[J]. 张百红,岳红云.  现代肿瘤医学. 2017(02)
[2]全球抗肿瘤药物研发报告全球抗肿瘤药物研发报告（2016）[J]. 毛艳艳,高柳滨.  科技导报. 2016(11)
[3]多靶点药物的开发策略及研究进展[J]. 钱文麒,韩伟,唐三植,陆涛.  广东化工. 2014(08)
[4]构建siRNA慢病毒载体抑制A549细胞株VEGF受体KDR基因的表达[J]. 王彤,李丹妮,李咏,王杰.  临床医学工程. 2012(10)

博士论文
[1]基于c-Met和PLK1靶点的新化合物设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 黄道伟.上海医药工业研究院 2017



本文编号：3033508