JAK激酶抑制剂作用及传递机制的理论计算

发布时间：2021-02-16 07:40

　　在研究干扰素（IFN）如何快速诱导对应靶基因的表达时发现了JAK-STAT（Janus kinase/signal transducer）信号转导通路,它是一条应激反应通路,主要参加细胞的增殖、分化、迁移等重要的生物学过程。该通路对造血、免疫发育、乳腺发育、泌乳及脂肪生成等过程至关重要。对JAK/STAT通路的研究揭示了信号通路异常或延迟带来的生理和病理学后果,其经常导致炎性和致瘤性疾病等。因此,针对JAK/STAT信号通路的靶向治疗是当前研究的热点。目前针对该通路的治疗主要有两种途径:1.SOCS（Suppressors of cytokine signaling）蛋白作为JAK/STAT通路的负反馈调节因子,它可以发挥像抗体一样的作用与STAT（转录激活因子）分子的SH2结构域特异性结合。当JAKs被细胞因子激活后,SOCS蛋白可以直接结合到磷酸化的JAKs和受体从而使通路关闭,产生经典的反馈回路。2.JAKs激酶（包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3）是一类非常重要的药物靶点,针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等;然而针对... 

【文章来源】：河南大学河南省

【文章页数】：94 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 研究背景与意义
    1.2 JAK/STAT信号通路
        1.2.1 JAK/STAT信号通路的构成
        1.2.2 JAK/STAT信号通路的传递过程
    1.3 针对该通路的治疗途径
        1.3.1 SOCS蛋白作为JAK/STAT通路的负反馈调节因子
        1.3.2 JAK作为靶向抑制剂
    1.4 本论文的研究工作
    参考文献
第二章 计算方法
    2.1 计算机辅助药物设计
        2.1.1 定量构效关系
        2.1.2 分子对接
        2.1.3 分子动力学模拟
    2.2 操控式分子动力学模拟
    2.3 RAMD随机加速分子动力学模拟
    2.4 自由能计算
        2.4.1 MMGB（PB）SA方法
        2.4.2 伞形采样（umbrella sampling,US）
    参考文献
第三章 SOCS蛋白抑制剂对Janus激酶抑制机制的理论研究
    3.1 引言
    3.2 方法
        3.2.1 体系准备
        3.2.2 MM MD模拟
        3.2.3 SMD模拟
        3.2.4 MM-GBSA计算
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 野生型JAK1-SOCS1复合体系的分析
        3.3.2 突变体系的关键残基分析
        3.3.3 野生体系中SOCS1解离的动力学性质
        3.3.4 突变体系中SOCS1解离的动力学性质
    3.4 本章小结
    参考文献
第四章 JAK3选择性抑制剂PF-0651600作用及传递机制的理论计算
    4.1 前言
    4.2 计算方法
        4.2.1 模型的构建
        4.2.2 分子动力学模拟（MD）
        4.2.3 随机加速分子动力学方法（RAMD）
        4.2.4 伞形采样（Umbrella sampling）
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 平衡态分析
        4.3.2 PF-06651600进入活性位点
        4.3.3 SMD模拟确定反应坐标
    4.4 本章小结
    参考文献
第五章 JAK1小分子抑制剂的3D-QSAR设计及其抑制机制的理论计算
    5.1 引言
    5.2 计算方法
        5.2.1 模型构建
        5.2.2 分子对接
        5.2.3 分子动力学模拟
        5.2.4 MM/GBSA计算
    5.3 结果与讨论
        5.3.1 3D-QSAR统计结果分析
        5.3.2 分子动力学模拟分析
        5.3.3 MM-GBSA计算
        5.3.4 结合模式
    5.4 本章小结
    参考文献
第六章 总结和展望
攻读硕士学位期间发表的学术论文
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]靶向JAK治疗自身免疫病的小分子药物研究进展[J]. 唐晓楠,张海婧,王文杰,吴练秋.  药学学报. 2018(10)
[2]聚乙烯吡咯烷酮与纳米羟基磷灰石相互作用的机理研究[J]. 魏亚茹,陈欣,刘亚芳.  河南大学学报(自然科学版). 2018(03)
[3]胰岛素样生长因子及其结合蛋白的作用机理研究[J]. 魏亚茹,陈欣,朱书艳,张敬来.  化学研究. 2018(02)
[4]治疗类风湿关节炎选择性JAK抑制剂的研究进展[J]. 杨千姣,余金迪,潘德思,山松,李志斌,宁志强,鲁先平.  中国新药杂志. 2015(01)
[5]JAK抑制剂临床研究进展[J]. 虞忠,肖坤全.  海峡药学. 2012(01)
[6]分子计算科学——化学工程新的生长点[J]. 刘志平,黄世萍,汪文川.  化工学报. 2003(04)
[7]分子模拟与化学工程[J]. 李以圭,刘金晨.  现代化工. 2001(07)



本文编号：3036434