基于靶蛋白共结晶药效团与分子对接的新型WEE1抑制剂的设计

发布时间：2021-02-18 19:23

　　目的通过药效团和分子对接方式设计WEE1抑制剂。方法使用Discovery Studio 3.1建立WEE1蛋白小分子共晶复合物药效团,并利用活性、非活性化合物验证药效团的识别能力,筛选出最佳药效团模型。用筛选出的最佳药效团模型筛选化合物库,然后,分子对接进一步筛选出有效的先导化合物。结果根据验证结果筛选出区分活性和非活性化合物能力强的药效团模型ADDHHP,并用于小分子库筛选;通过分子对接研究,发现化合物含有磺胺基和氨基,与氨基酸残基有较好的亲和力,且含有氢键数目多。结论根据药效团和分子对接结果所得的化合物有助于WEE1抑制剂分子的设计、改构、并为发现治疗癌症的强有力的先导化合物提供了指导。 

【文章来源】：华西药学杂志. 2020,35(02)

【文章页数】：5 页

【部分图文】：

药效团ADDHHP(A)、非活性化合物验证ADDHHP的ROC曲线(B)和诱饵验证ADDHHP的ROC曲线(C)

表2 3BIZ所得10个药效团模型区分活性和诱饵结果Table 2 Results of pharmacokinetic models difference between active compounds and decoy by 3BIZ No. Totalactives Total inactives Truepositives Truenegatives False positives Falsenegatives Sensitivity Specificity Featureset Selectivity score 1 108 6005 99 4469 1536 9 0.9167 0.7442 DDHHPR 13.234 2 108 6005 97 5259 746 11 0.8982 0.8758 ADDHHP 13.234 3 108 6005 61 5329 676 47 0.5648 0.8874 DDHHHP 13.234 4 108 6005 88 5442 563 20 0.8148 0.9062 DDHPRR 13.234 5 108 6005 78 5595 410 30 0.7222 0.9317 DDHPRR 13.234 6 108 6005 18 5207 798 90 0.1667 0.8671 DDHHHP 13.234 7 108 6005 74 5253 752 34 0.6852 0.8748 DDHPRR 13.234 8 108 6005 83 5020 985 25 0.7685 0.8360 ADDHHP 13.234 9 108 6005 100 5111 894 8 0.9259 0.8511 ADDHHP 13.234 10 108 6005 100 5107 898 8 0.9259 0.8505 ADDHPR 13.2342 讨论

文中通过建立基于小分子的药效团模型,通过活性和decoy诱饵集验证、QSAR分析,最终得出如下结论:药效团模型ADDHHP,经过活性和非活性化合物数据集验证,具有良好的区分能力,筛选能力较强,有助于后续WEE1抑制剂先导化合物的筛选。运用药效团ADDHHP进行化合物库筛选,然后经过LibDock 和Cdocker两种对接方式进一步筛选,选择出10个新型的具有WEE1抑制潜能的化合物。综上,结合共晶复合物的药效团模型分析、分子对接等指导信息,避免了盲目性,提高了效率,为后期WEE1拮抗剂的设计与合成提供了新的思路。

【参考文献】：
期刊论文
[1]Wee1蛋白激酶的研究及进展[J]. 胡金龙,刘慧婷,梁可可.  中国当代医药. 2011(10)



本文编号：3039991