蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究进展
发布时间：2021-02-26 13:27
蛋白磷酸酶是一类以蛋白质为底物使其去磷酸化的酶,与蛋白激酶的磷酸化作用刚好相反,二者共同调节生物体内各种蛋白质的磷酸化水平,在生物信号传递中发挥着重要的作用。最近的研究表明,一些蛋白磷酸酶的功能异常与肿瘤、糖尿病和自身免疫性疾病等都有着密切的关联。不同于蛋白激酶的研究,目前对于蛋白磷酸酶在体内调控机制的理解尚浅,且缺乏高活性和特异性的小分子蛋白磷酸酶抑制剂作为化学探针,因此以蛋白磷酸酶为靶标开发治疗药物的研究一直进展缓慢。近年来,一系列作用于蛋白磷酸酶催化位点以外的小分子变构抑制剂逐渐被发现,为蛋白磷酸酶的研究带来新的进展,综述这些新的蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究进展,重点介绍与疾病相关且作用位点明确的小分子抑制剂,简要介绍其发现过程,以期为更多的蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究工作带来启发。
【文章来源】：药学进展. 2020,44(08)
【文章页数】：13 页
【部分图文】：
化合物2与PTP1B变构位点的结合模式[5]
肝脏再生磷酸酶（phosphatases of regenerating liver,PRL）主要有PRL-1、PRL-2和PRL-3等3个亚型，分别由PTP4A1、PTP4A2、PTP4A3基因编码[26]，三者基因序列高度相似[71]。有证据表明PRL在促进肿瘤转移侵袭过程中有重要的作用[72-75]，并在多种肿瘤中高表达[76]。由于PRL催化区十分平坦，没有明显的小分子结合口袋，并且与其他PTP家族蛋白的催化区高度相似，因此给PRL选择性抑制剂的设计带来挑战。值得庆幸的是，PRL蛋白在细胞内需要通过相互结合形成同源三聚体才能发挥促进细胞迁移的功能[75],Bai等[19]根据这一特点，通过虚拟筛选的方法发现了作用在三聚体交界面的变构抑制剂17，其在10μmol·L-1浓度下可抑制PRL1过表达细胞增殖和迁移，能有效地在体外和小鼠移植瘤模型中抑制肿瘤生长；在共晶结构中，其类似物Analog-3(18）与PRL1单体结合在三聚体的交界面上（见图3）。7 野生型p53诱导磷酸酶变构抑制剂
含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（Src homology 2 domain containing protein tyrosine phosphatase,SHP2）由PTPN11基因编码，其结构包含N端的2个Src同源2结构域（N-SH2和C-SH2domains）和C端的1个具有催化功能的PTP结构域。在通常状态下，N端的SH2结构域会与PTP结构域相互作用形成一种自抑制的构象，当SH2结构域与酪氨酸磷酸化的生长因子受体结合后会解除SHP2的自抑制构象，形成开放的活化状态从而激活PTP结构域的去磷酸化功能。活化的SHP2可以激活RAS-细胞外调节蛋白激酶（extracellular signalregulated kinase,ERK）信号通路，因此SHP2是诸多蛋白激酶通路上的重要调控蛋白[41-42]。最近也有研究表明，SHP2可以通过结合程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1）和B、T淋巴细胞衰减因子（B-and T-lymphocyte attenuator,BTLA）等抑制性的免疫检查点来调节T细胞的活化[43]。同时，PTPN11基因的突变导致SHP2蛋白的持续激活在多种人类发育性疾病和癌症中都被发现，如白血病[44-45]、努南综合征[46]等，因此被认定为是原癌基因。早期针对其PTP结构域的抑制剂同样存在选择性差、活性低、成药性差等缺点。2016年，诺华（Novartis）公司报道了化合物SHP099(7,IC50=0.071μmol·L-1），该化合物不同于以往的SHP2抑制剂，共晶研究发现它能结合到2个SH2结构域和PTP结构域三者之间（称作“隧道”位点），使SHP2稳定在关闭的自抑制构象上（见图2），从而抑制SHP2的活性[10-11]。这一独特的作用方式使SHP099成为首个高效、可口服、选择性好的SHP2抑制剂。在随后的研究中，Fodor等[9]又发现了SHP2结构上的另一个变构位点——“门闩”位点，该位点位于N-SH2结构域和PTP结构域交界面之间，同样可以稳定SHP2的自抑制构象（见图2），针对该位点筛选得到变构抑制剂SHP244(8，对SHP21-525的IC50为60μmol·L-1），其作为苗头化合物经进一步改造后，抑制活性有所提升，但该位点的抑制剂活性相较作用于“隧道”位点的抑制剂仍然较弱，尽管如此，新的位点也具有很好的开发潜力，对未来解决可能出现的变构位点突变产生耐药的情况有所帮助。最近，诺华公司的SHP2变构抑制剂开发又有了新的进展，在接连发表的2篇文章中，诺华公司对SHP099进行了进一步改造，进一步扩充了“隧道”位点变构抑制剂的化合物库，开发了一系列活性更高、药物代谢性质更好的化合物，目前TNO155(9）已处于Ⅰ期临床试验中，这充分说明了磷酸酶的变构抑制剂具有很大的药物开发潜力[7-8]。在SHP099被报道之后，越来越多的研究机构和医药企业开始致力于SHP2变构抑制剂的研发，SHP2也成为明星靶点。Xie等[12]在SHP2的“隧道”位点关键位置引入与疾病相关的E76A突变，利用SHP2E76A持续激活的蛋白来筛选有效的变构抑制剂，发现经过改造得到的化合物10（对SHP2E76A的IC50为0.71μmol·L-1）能有效抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号通路。Nichols等[13]发现SHP099的类似物RMC-4550(11,IC50=0.58 nmol·L-1）可以对BRAF第3类突变、神经纤维瘤蛋白1(neurofibromin 1,NF1）缺失以及KRAS(G12C)等依赖GTP激活RAS-MAPK通路的癌症驱动基因产生抑制，目前Revolution Medicines公司的RMC-4630也已处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。3 淋巴酪氨酸磷酸酶变构抑制剂
本文编号：3052652
【文章来源】：药学进展. 2020,44(08)
【文章页数】：13 页
【部分图文】：
化合物2与PTP1B变构位点的结合模式[5]
肝脏再生磷酸酶（phosphatases of regenerating liver,PRL）主要有PRL-1、PRL-2和PRL-3等3个亚型，分别由PTP4A1、PTP4A2、PTP4A3基因编码[26]，三者基因序列高度相似[71]。有证据表明PRL在促进肿瘤转移侵袭过程中有重要的作用[72-75]，并在多种肿瘤中高表达[76]。由于PRL催化区十分平坦，没有明显的小分子结合口袋，并且与其他PTP家族蛋白的催化区高度相似，因此给PRL选择性抑制剂的设计带来挑战。值得庆幸的是，PRL蛋白在细胞内需要通过相互结合形成同源三聚体才能发挥促进细胞迁移的功能[75],Bai等[19]根据这一特点，通过虚拟筛选的方法发现了作用在三聚体交界面的变构抑制剂17，其在10μmol·L-1浓度下可抑制PRL1过表达细胞增殖和迁移，能有效地在体外和小鼠移植瘤模型中抑制肿瘤生长；在共晶结构中，其类似物Analog-3(18）与PRL1单体结合在三聚体的交界面上（见图3）。7 野生型p53诱导磷酸酶变构抑制剂
含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（Src homology 2 domain containing protein tyrosine phosphatase,SHP2）由PTPN11基因编码，其结构包含N端的2个Src同源2结构域（N-SH2和C-SH2domains）和C端的1个具有催化功能的PTP结构域。在通常状态下，N端的SH2结构域会与PTP结构域相互作用形成一种自抑制的构象，当SH2结构域与酪氨酸磷酸化的生长因子受体结合后会解除SHP2的自抑制构象，形成开放的活化状态从而激活PTP结构域的去磷酸化功能。活化的SHP2可以激活RAS-细胞外调节蛋白激酶（extracellular signalregulated kinase,ERK）信号通路，因此SHP2是诸多蛋白激酶通路上的重要调控蛋白[41-42]。最近也有研究表明，SHP2可以通过结合程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1）和B、T淋巴细胞衰减因子（B-and T-lymphocyte attenuator,BTLA）等抑制性的免疫检查点来调节T细胞的活化[43]。同时，PTPN11基因的突变导致SHP2蛋白的持续激活在多种人类发育性疾病和癌症中都被发现，如白血病[44-45]、努南综合征[46]等，因此被认定为是原癌基因。早期针对其PTP结构域的抑制剂同样存在选择性差、活性低、成药性差等缺点。2016年，诺华（Novartis）公司报道了化合物SHP099(7,IC50=0.071μmol·L-1），该化合物不同于以往的SHP2抑制剂，共晶研究发现它能结合到2个SH2结构域和PTP结构域三者之间（称作“隧道”位点），使SHP2稳定在关闭的自抑制构象上（见图2），从而抑制SHP2的活性[10-11]。这一独特的作用方式使SHP099成为首个高效、可口服、选择性好的SHP2抑制剂。在随后的研究中，Fodor等[9]又发现了SHP2结构上的另一个变构位点——“门闩”位点，该位点位于N-SH2结构域和PTP结构域交界面之间，同样可以稳定SHP2的自抑制构象（见图2），针对该位点筛选得到变构抑制剂SHP244(8，对SHP21-525的IC50为60μmol·L-1），其作为苗头化合物经进一步改造后，抑制活性有所提升，但该位点的抑制剂活性相较作用于“隧道”位点的抑制剂仍然较弱，尽管如此，新的位点也具有很好的开发潜力，对未来解决可能出现的变构位点突变产生耐药的情况有所帮助。最近，诺华公司的SHP2变构抑制剂开发又有了新的进展，在接连发表的2篇文章中，诺华公司对SHP099进行了进一步改造，进一步扩充了“隧道”位点变构抑制剂的化合物库，开发了一系列活性更高、药物代谢性质更好的化合物，目前TNO155(9）已处于Ⅰ期临床试验中，这充分说明了磷酸酶的变构抑制剂具有很大的药物开发潜力[7-8]。在SHP099被报道之后，越来越多的研究机构和医药企业开始致力于SHP2变构抑制剂的研发，SHP2也成为明星靶点。Xie等[12]在SHP2的“隧道”位点关键位置引入与疾病相关的E76A突变，利用SHP2E76A持续激活的蛋白来筛选有效的变构抑制剂，发现经过改造得到的化合物10（对SHP2E76A的IC50为0.71μmol·L-1）能有效抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号通路。Nichols等[13]发现SHP099的类似物RMC-4550(11,IC50=0.58 nmol·L-1）可以对BRAF第3类突变、神经纤维瘤蛋白1(neurofibromin 1,NF1）缺失以及KRAS(G12C)等依赖GTP激活RAS-MAPK通路的癌症驱动基因产生抑制，目前Revolution Medicines公司的RMC-4630也已处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。3 淋巴酪氨酸磷酸酶变构抑制剂
本文编号：3052652
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