Pt/Fe金属抗肿瘤化合物的设计合成及活性研究
发布时间：2021-03-05 14:19
以顺铂为代表的经典铂类药物被广泛应用于癌症治疗的第一线,对于睾丸癌治愈率高达90%。但临床治疗过程中铂类药物易产生毒副作用和耐药性,严重制约了该类药物的发展。遵循“铂类抗肿瘤药物经典构效关系”设计出的铂类药物,会产生与顺铂近乎相同的细胞行为,始终无法克服顺铂类药物的缺点。突破传统经典二价铂药的设计模式,立足于非经典铂类药物的研发意义巨大。本研究将亲脂性抗癌药物苯丁酸氮芥与Pt（IV）前药化学键合,通过调节前药的脂溶性提高药物摄取,降低二价铂药靶点前耐药,并且双重靶向损伤DNA,协同提高抗癌活性（第一部分:基于苯丁酸氮芥的四价铂前药设计合成及抗癌活性研究）。除铂类抗肿瘤药物研发外,非铂类金属配合物以其独特的生物学性质引起了科研工作者的广泛关注。本课题在开发新型Pt（IV）前药的基础上,以内源性金属元素铁代替外源性铂,设计合成新型铁金属配合物,提高肿瘤选择性,改善铂药毒性大的缺陷（第二部分:基于氨基噻唑酮配体的铁配合物设计合成及抗癌活性研究）。目的:本研究针对传统铂药的治疗缺陷,基于金属抗肿瘤药物研究的最新进展,设计合成非经典铂/铁配合物,旨在开发高效低毒的新型金属抗肿瘤药物。方法:（1）...
【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校
【文章页数】：96 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
已批准上市的抗肿瘤铂类药物[6]
2图 2 四价铂配合物的抗癌机理近年来，新型 Pt(IV)抗癌药物不断涌现。2016 年 Liu YZ[19]就提出 Asplat是阿司匹林结合顺铂的 Pt(IV)前药，利用广泛使用的抗炎药阿司匹林，可显节 CDDP 的抗肿瘤活性。Gou SH[20]等设计并合成了三种与 GST 抑制NBDHEX) 结合的 Pt(IV)配合物，在轴向位置加入 NBDHEX 可使化合物具有的稳定性。Zhu GY[21]等提出的 Monochalcoplatin，这种 Pt(IV)前药可以通过细胞摄取途径和激活过程来克服耐药性。Gibson D[22]等人设计的具有“三重”的 Pt(IV)前药，其中轴向配体是环氧合酶（COX）、组蛋白脱乙酰化酶（HDA
三阴乳腺癌（TNBC），约占所有类型乳腺癌的 15%-25%，其侵袭性强，相对易发生局部复发及远处转移，复发率高[77]，5 年生存率不到 80%[78, 79]治疗手段十分有限，目前尚无批准的靶向治疗手段[80]。TNBC 缺少乳腺癌三个最常见的生物标志物雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）和人表皮因子受体 （HER2）的表达，其“三阴”特性导致现有的内分泌治疗以及分子靶向治疗对于三阴乳腺癌均无效[81]。诸多研究表明，携带 BRCA1/2 基因突变的三阴乳腺癌患者，DNA 修复能力存在缺陷，DNA 损伤化疗药物治疗三阴乳腺癌具有巨大潜力。铂药是直接破坏肿瘤细胞 DNA 的一类化疗药物。使用铂类药物化疗，TNBC 可以取得更高的完全缓解率[82]。苯丁酸氮芥（CLB）是 FDA 批准的 DN烷化剂，与顺铂类似，CLB 主要通过损伤细胞核中的 DNA 来发挥抗肿瘤作用其机制是通过形成一高活性的乙撑亚胺基团而产生烷基化作用，破坏DNA复制本研究在四价铂药的设计中引入亲脂性抗肿瘤药物苯丁酸氮芥，拟合成四价铂前药 CLB-Pt 和 CLB-Pt-CLB，以期提高铂药摄取，克服二价铂药靶点前耐药，并协同靶向 DNA，提高抗 TNBC 活性（设计思路见图 3）。
【参考文献】：
期刊论文
[1]中国城市癌症早诊早治项目进展[J]. 陈万青,李霓,石菊芳,任建松,陈宏达,李江,代敏,赫捷. 中国肿瘤. 2019(01)
[2]铂类抗肿瘤药物的设计开发进展[J]. 陈宏,普绍平,丛艳伟,彭娟,栾春芳. 中国科学:化学. 2015(07)
[3]铂类抗肿瘤药物作用机制研究进展[J]. 高传柱,王天帅,陈佳,费凡,杨波,杨健,廖霞俐. 昆明理工大学学报(自然科学版). 2014(04)
[4]Ras Raf Mek Erk信号传导通路在肝细胞癌发生中的作用机制及在靶向治疗中的应用[J]. 蒋成英,戴广海. 中国肿瘤临床. 2008(23)
[5]用彗星试验区别凋亡细胞与普通DNA链断裂损伤细胞[J]. 衡正昌,李蕊,张遵真. 卫生研究. 2001(03)
本文编号：3065347
【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校
【文章页数】：96 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
已批准上市的抗肿瘤铂类药物[6]
2图 2 四价铂配合物的抗癌机理近年来，新型 Pt(IV)抗癌药物不断涌现。2016 年 Liu YZ[19]就提出 Asplat是阿司匹林结合顺铂的 Pt(IV)前药，利用广泛使用的抗炎药阿司匹林，可显节 CDDP 的抗肿瘤活性。Gou SH[20]等设计并合成了三种与 GST 抑制NBDHEX) 结合的 Pt(IV)配合物，在轴向位置加入 NBDHEX 可使化合物具有的稳定性。Zhu GY[21]等提出的 Monochalcoplatin，这种 Pt(IV)前药可以通过细胞摄取途径和激活过程来克服耐药性。Gibson D[22]等人设计的具有“三重”的 Pt(IV)前药，其中轴向配体是环氧合酶（COX）、组蛋白脱乙酰化酶（HDA
三阴乳腺癌（TNBC），约占所有类型乳腺癌的 15%-25%，其侵袭性强，相对易发生局部复发及远处转移，复发率高[77]，5 年生存率不到 80%[78, 79]治疗手段十分有限，目前尚无批准的靶向治疗手段[80]。TNBC 缺少乳腺癌三个最常见的生物标志物雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）和人表皮因子受体 （HER2）的表达，其“三阴”特性导致现有的内分泌治疗以及分子靶向治疗对于三阴乳腺癌均无效[81]。诸多研究表明，携带 BRCA1/2 基因突变的三阴乳腺癌患者，DNA 修复能力存在缺陷，DNA 损伤化疗药物治疗三阴乳腺癌具有巨大潜力。铂药是直接破坏肿瘤细胞 DNA 的一类化疗药物。使用铂类药物化疗，TNBC 可以取得更高的完全缓解率[82]。苯丁酸氮芥（CLB）是 FDA 批准的 DN烷化剂，与顺铂类似，CLB 主要通过损伤细胞核中的 DNA 来发挥抗肿瘤作用其机制是通过形成一高活性的乙撑亚胺基团而产生烷基化作用，破坏DNA复制本研究在四价铂药的设计中引入亲脂性抗肿瘤药物苯丁酸氮芥，拟合成四价铂前药 CLB-Pt 和 CLB-Pt-CLB，以期提高铂药摄取，克服二价铂药靶点前耐药，并协同靶向 DNA，提高抗 TNBC 活性（设计思路见图 3）。
【参考文献】：
期刊论文
[1]中国城市癌症早诊早治项目进展[J]. 陈万青,李霓,石菊芳,任建松,陈宏达,李江,代敏,赫捷. 中国肿瘤. 2019(01)
[2]铂类抗肿瘤药物的设计开发进展[J]. 陈宏,普绍平,丛艳伟,彭娟,栾春芳. 中国科学:化学. 2015(07)
[3]铂类抗肿瘤药物作用机制研究进展[J]. 高传柱,王天帅,陈佳,费凡,杨波,杨健,廖霞俐. 昆明理工大学学报(自然科学版). 2014(04)
[4]Ras Raf Mek Erk信号传导通路在肝细胞癌发生中的作用机制及在靶向治疗中的应用[J]. 蒋成英,戴广海. 中国肿瘤临床. 2008(23)
[5]用彗星试验区别凋亡细胞与普通DNA链断裂损伤细胞[J]. 衡正昌,李蕊,张遵真. 卫生研究. 2001(03)
本文编号：3065347
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