药物分子的3D-QSAR与分子动力学模拟研究

发布时间：2021-03-07 01:25

　　当今社会,计算机及大数据的迅速发展,使计算机模拟辅助药物分子设计受到科研者们越来越多的青睐。药物分子的设计（计算机辅助药物设计和分子模拟）已经作为一种必不可少的工具应用于药物研究领域。药物的分子设计,计算功能强大的超级计算机在计算生物学和药物设计中的应用,给药物先导结构的发现带来了新的机遇。本论文首先针对抗精神病类与抗药物成瘾类分子的3D-QSAR研究,为设计药物分子提供理论方面的指导;其次,我们进行铂损伤的DNA片段的分子动力学模拟研究,反铂损伤的DNA与PC4蛋白之间相互作用的分子动力学模拟研究揭示了它们之间结合模式及相互作用,从而确定反铂损伤的DNA与PC4蛋白的最佳结合方式。具体的研究内容可分为以下三部分:1.将多巴胺D3受体拮抗剂与5-羟色胺1A受体激动剂相结合,是非典型抗精神病药物研发的一种有效的途径。我们采用三维定量构效关系的方法进行研究,分别建立了多巴胺D3受体拮抗剂与5-羟色胺1A受体激动剂的3D-QSAR模型。经过CoMFA模型的等势图所提供的信息,获得影响药物分子生物活性的关键性结构信息因素。在模板分子的基础上进行调变,设计了四个新型化合物分子。根据CoMFA模型... 

【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：89 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图３－１分子叠合的公共骨架及（红色）模板分子的结构

０．９６７，和５ＨＴ１ＡＲ的ＣｏＭＦＡ模型的ｆ为０．５１４，?／＾为０．９９５，这表明我们所建模型都具??有很好的预测能力。Ｆ的值分别为１０１．１９９和７３４．１３６。ＳＥＥ的值分别为０．１８３和０．０３６，??从这些数据中能得出我们的３Ｄ－ＱＳＡＲ模型的预测能力和可信度都是较好的。图３－３为实??验活性值和模型预测的活性值的线性关系图，其中图３－３Ａ为Ｄ３Ｒ的线性关系图，图３－??３Ｂ为５ＴＨｉａＲ的线性关系图。通过ＣｏＭＦＡ模型分析结果得出Ｄ３Ｒ与５ＨＴ１ＡＲ的ＣｏＭＦＡ??模型的立体场和静电场的贡献值之比分别为０．６７５：０．３２５和０．６３５：０．３６５，因此说明我们的??模型中立体场对活性值的影响要大于静电场对活性值的影响。??１８??

０?３００?６００?９００?１２００?１５００?１８００?２１００?２４００?２７００?３０００??Ｔｉｍｅ?（?ｐｓ）??图３－２?５ＨＴ１ＡＲ动力学模拟过的ＲＭＳＤ值随时间变化。??Ｆｉｇｕｒｅ３－２．?Ｂａｃｋｂｏｎｅ?ｒｏｏｔ－ｍｅａｎ－ｓｑｕａｒｅ?ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ?（ＲＭＳＤｓ）?ｏｆ?５ＨＴｉａＲ?ｉｎ?ｍｏｌｅｃｕｌａｒ?ｄｙｎａｍｉｃｓ?ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ．??３．３．２?ＣｏＭＦＡ模型结果及分析??我们所建的３Ｄ－ＱＳＡＲ模型是基于公共骨架原子叠合的规则建立的。模型所预测的??活性值见表３－１。Ｄ３Ｒ的３Ｄ－ＱＳＡＲ和５ＨＴｉ?ａＲ的３Ｄ－ＱＳＡＲ模型的ＰＬＳ统计在表３－２中。??在研宄中发现，当ｆ＞０．５时所表示为我们所建的模型的具有一定的统计意义，当Ｐ＞０．６??时则表示为我们所建的模型预测能力是较好的。Ｄ３Ｒ的ＣｏＭＦＡ模型的ｆ为０．６３５，?／＾为??０．９６７，和５ＨＴ１ＡＲ的ＣｏＭＦＡ模型的ｆ为０．５１４，?／＾为０．９９５，这表明我们所建模型都具??有很好的预测能力。Ｆ的值分别为１０１．１９９和７３４．１３６。ＳＥＥ的值分别为０．１８３和０．０３６，??从这些数据中能得出我们的３Ｄ－ＱＳＡＲ模型的预测能力和可信度都是较好的。图３－３为实??验活性值和模型预测的活性值的线性关系图，其中图３－３Ａ为Ｄ３Ｒ的线性关系图，图３－??３Ｂ为５ＴＨｉａＲ的线性关系图。通过ＣｏＭＦＡ模型分析结果得出Ｄ３Ｒ与５ＨＴ１ＡＲ的ＣｏＭＦＡ??模型的立体场和静电场的贡献值之比分别为０．６７５：０．３２５和０．６３５：０．３６５

【参考文献】：
期刊论文
[1]分子对接在基于结构药物设计中的应用[J]. 赵丽琴,肖军海,李松.  生物物理学报. 2002(03)



本文编号：3068158