第二代单胺氧化酶抑制剂甲磺酸雷沙吉兰合成工艺研究

发布时间：2021-03-23 11:40

　　甲磺酸雷沙吉兰是第二代单胺氧化酶抑制剂（MAO）由以色列Teva公司和丹麦Lundbeck公司联合研制的帕金森病（PD）治疗药物,于2005年2月获准在欧洲上市,并获得美国FDA批准上市。雷沙吉兰是一种新颖、有效的第二代MAO-B抑制剂;通过阻滞神经递质多巴胺的分解,可有效治疗早期帕金森病,人体耐受性好且药效维持时间长,是治疗帕金森病的新型、安全、有效的药物。甲磺酸盐雷沙吉兰和其他盐型相比较,溶解性优、稳定性好、热稳定性高,即使是做破坏性试验,也还具有良好的稳定性。与外消旋甲磺酸盐雷沙吉兰比较,B型（MAO-B）有高选择性。本文系统研究甲磺酸雷沙吉兰生产工艺,确定了较好的合成路线:1-茚满酮与硫酸羟胺在氢氧化钠条件下缩合,制得2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟（I）、I再经铝镍合金还原并用盐酸成盐得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐（II）,II再与苯磺酸炔丙酯经N-烃化反应成2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺（III）,III经L-酒石酸拆分出二[（1R）-2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺]-L-酒石酸盐（IV）,IV用甲磺酸交换成盐得到甲磺酸雷沙吉兰粗品... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

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中间体Ⅰ制备工艺设备流程示意图

表 2.41 中间体 I 放大实验数据序号 产量(kg) 收率（%） HPLC（%）1 5.2 93.2 99.43) 小结上表放大实验数据与小试平行三批实验数据相比较，中间体Ⅰ的质量和收率情况基本一致，中间体 I 制备工艺稳定可行。2.2.7.2 中间体Ⅱ（2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐）的制备1) 中间体Ⅱ制备工艺设备流程示意图

图 2.3 中间体Ⅲ制备工艺设备流程示意图表 2.44 中间体Ⅲ中试放大主要设备表序号 设备名称 规格 材质1 反应釜 50 L 搪玻璃2 过滤器 不锈钢3 碱化萃取釜 50 L 搪玻璃4 干燥脱水釜 50 L 搪玻璃5 浓缩釜 50 L 搪玻璃2)中间体Ⅲ制备在 50 L 反应罐中加入 4.5 kg2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(II)、9 kg 水、20%NaOH 水溶液 9 kg、甲苯 7.8 kg；搅拌均匀后，开冷却水降温至 0-10℃，保温滴加苯磺酸炔丙酯 5.2 kg，滴加时间 40-60 分钟；滴毕后，开启热水升内温至

【参考文献】：
期刊论文
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硕士论文
[1]甲磺酸雷沙吉兰在中国健康志愿者中药动学药效学的研究[D]. 张华.苏州大学 2013



本文编号：3095725