马来酸氟伏沙明缓释胶囊的研制

发布时间：2017-04-16 07:07

  本文关键词：马来酸氟伏沙明缓释胶囊的研制，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：马来酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate,FLM),在临床上常用于抑郁症及相关症状和强迫症的治疗。由于抑郁症、强迫症患者一般都需要长期用药,将马来酸氟伏沙明制成缓释制剂,能够降低患者服药的频率,从而使他们的顺从性得以改善;还可以使有效血药浓度保持平稳、持久的状态,减少峰谷浓度波动的现象;同时,用药的安全性也得以提高,进而减少或避免发生药物不良反应现象。且目前,国内尚无马来酸氟伏沙明缓释制剂的研究,研制马来酸氟伏沙明缓释微丸胶囊,可以使药物起到更好的疗效。本文以微晶纤维素为原料,考察微丸粒径与含水量的关系,结果表明离心造粒法制备微丸,微丸粒径与含水量密切相关,物料含水量达到35%左右时,应及时停止供液,否则微丸会在接下来的短短几分钟内会出现粒径大幅增长的不可控趋势。测定微丸的收率、脆碎度、松密度、休止角和粒度分布几个参数,以此为评价指标考察供液速度、鼓风频率、转盘转速、出风温度、雾化压力、滚丸时间等工艺参数对微丸物理状态的影响,对每个工艺单因素的影响趋势进行分析,为之后制备骨架型和膜控型缓释微丸的工艺研究打下基础。本文建立了紫外分光光度法测定FLM微丸的体外释放度的方法;建立了HPLC法测定FLM的含量分析方法。通过处方前研究对FLM的性质进行了考察,结果表明FLM粉末在5min内即可溶出85%以上,可以认为FLM体内吸收的速度和程度不会受到胃排空速率的影响,一般不会出现生物利用度问题;FLM经破坏试验产生的分解产物与主峰均能分离,具有良好的分离度,不影响主要物质FLM的测定;稳定性试验得出制备FLM缓释微丸的过程中要注意避免高温和与铁质器皿接触,为后续的分析工作提供了可靠地依据。采用离心滚丸法制备FLM骨架型缓释微丸,用单因素考察法对处方因素进行筛选,得到的处方为30%FLM、20%HPMC K15M、5%乳糖及45%微晶纤维素;设计正交试验来优化微丸制备的工艺参数,最终的工艺参数是供液速度为10-6m L·min-1、鼓风频率为5-7Hz、转盘转速为12-14Hz、滚丸时间为18min;将所制微丸的体外释放曲线进行方程拟合,结果与Higuch方程的拟合最好。采用离心滚丸法制备FLM膜控型缓释微丸,通过单因素考察了包衣材料、抗黏剂、遮光剂、致孔剂等处方因素并设计正交试验优化处方,得到的处方为NE 30D的用量为33ml,NE 30D固含量:滑石粉为1:0.9,致孔剂磷酸氢钙的用量为1.18g,与二氧化钛共制成100ml包衣液后对100g的含药微丸进行包衣;对热处理时间、供液速度、转盘转速、鼓风频率、雾化压力进行单因素试验并正交优化,得到的最工艺为固定出风温度为45℃,供液速度为4 m L·min-1、鼓风频率为6Hz、转盘转速为4Hz、雾化压力为0.20Mpa;所制微丸释药过程的拟合结果与Ritger-Peppas方程最相符。对缓释效果较优的膜控型微丸进行初步稳定性考察,结果表明,所制FLM微丸应避光储存与阴凉干燥处。
【关键词】：马来酸氟伏沙明 离心造粒法 骨架微丸 膜控微丸 稳定性
【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-11
• 第一章 前言11-24
• 1.1 马来酸氟伏沙明（FLM）概述11-15
• 1.1.1 FLM的基本性质11
• 1.1.2 FLM的作用机制11-12
• 1.1.3 FLM的临床应用12-14
• 1.1.3.1 治疗抑郁症12-13
• 1.1.3.2 治疗社会性焦虑疾病(SAD)13
• 1.1.3.3 治疗强迫症(OCD)13-14
• 1.1.3.4 治疗炎症性肠病(IBD)与肠易激综合征(IBS)14
• 1.1.4 FLM制剂研究情况14-15
• 1.1.5 FLM的发展前景15
• 1.2 微丸15-20
• 1.2.1 微丸的特点16
• 1.2.2 缓、控释微丸的分类16-18
• 1.2.2.1 骨架型微丸16-17
• 1.2.2.2 膜控型微丸17-18
• 1.2.2.3 骨架与膜控技术结合型微丸18
• 1.2.3 缓释微丸药物释放的原理18-20
• 1.2.3.1 药物扩散释药机制18-19
• 1.2.3.2 扩散与溶蚀结合的释药原理与技术19-20
• 1.3 离心造粒法制备微丸的原理及工艺特点20-22
• 1.3.1 离心造粒法的原理20-21
• 1.3.2 离心造粒法的工艺流程21
• 1.3.3 离心造粒法特点21-22
• 1.4 本论文的立题依据及主要研究内容22-24
• 第二章 离心滚丸法制备微丸原理及工艺初探24-40
• 2.1 实验仪器与材料24
• 2.1.1 实验仪器24
• 2.1.2 实验材料24
• 2.2 离心滚丸法制备微丸原理24-26
• 2.3 离心滚丸法制备微丸的工艺因素考察26-38
• 2.3.1 含药微丸评价指标的建立26
• 2.3.2 离心滚丸机单因素考察26-32
• 2.3.2.1 供液速度27-29
• 2.3.2.2 鼓风频率29
• 2.3.2.3 转盘转速29-30
• 2.3.2.4 出风温度30-31
• 2.3.2.5 雾化压力31
• 2.3.2.6 滚丸时间31-32
• 2.3.3 微丸含药量考察32-38
• 2.3.3.1 含量测定分析方法的建立32-35
• 2.3.3.2 影响微丸含药量的因素考察35-37
• 2.3.3.3 含药微丸释放度的测定37-38
• 2.4 本章小结38-40
• 第三章 马来酸氟伏沙明缓释胶囊处方前研究40-54
• 3.1 实验仪器与材料40-41
• 3.1.1 实验仪器40
• 3.1.2 实验材料40-41
• 3.2 马来酸氟伏沙明体外分析方法的建立41-47
• 3.2.1 紫外分光光度法测定FLM释放度方法的建立[1]41-44
• 3.2.1.1 FLM紫外分析方法的建立41-44
• 3.2.1.2 FLM释放度的测定44
• 3.2.2 HPLC法测定马来酸氟伏沙明含量的分析方法的建立44-47
• 3.3 FLM处方前研究47-53
• 3.3.1 原料药的溶解速率47-48
• 3.3.2 原料药的破坏性试验48-49
• 3.3.3 与辅料的相容性49-51
• 3.3.4 金属离子的影响51-52
• 3.3.5 滤膜对FLM吸附性的影响52-53
• 3.4 本章小结53-54
• 第四章 马来酸氟伏沙明骨架型缓释微丸的研制54-66
• 4.1 实验仪器与材料54
• 4.1.1 实验仪器54
• 4.1.2 实验材料54
• 4.2 FLM亲水性凝胶骨架微丸的研制54-64
• 4.2.1 制备流程55
• 4.2.2 处方筛选55-59
• 4.2.2.1 粘合剂的选择55-56
• 4.2.2.2 HPMC型号的选择56-58
• 4.2.2.3 HPMC用量的考察58
• 4.2.2.4 乳糖用量的考察58-59
• 4.2.3 制备工艺优化59-62
• 4.2.3.1 考察指标的建立59-60
• 4.2.3.2 正交试验优化工艺60-62
• 4.2.4 微丸制备重复性考察62-64
• 4.3 微丸缓释机制的研究64-65
• 4.4 本章小结65-66
• 第五章 马来酸氟伏沙明膜控型缓释微丸的研制66-82
• 5.1 实验仪器与材料66-67
• 5.1.1 实验仪器66
• 5.1.2 实验材料66-67
• 5.2 FLM膜控型缓释微丸的处方筛选67-74
• 5.2.1 处方单因素67-72
• 5.2.1.1 包衣材料的选择67-68
• 5.2.1.2 NE 30D用量的选择68-69
• 5.2.1.3 包衣材料浓度的影响69-70
• 5.2.1.4 抗黏剂用量的选择70-71
• 5.2.1.5 二氧化钛用量的选择71
• 5.2.1.6 致孔剂用量的选择71-72
• 5.2.2 处方正交优化72-74
• 5.3 FLM膜控型缓释微丸的工艺筛选74-80
• 5.3.1 工艺单因素考察74-78
• 5.3.1.1 NE 30D的热处理时间的考察74-75
• 5.3.1.2 供液速度75
• 5.3.1.3 转盘转速75-76
• 5.3.1.4 鼓风频率76-77
• 5.3.1.5 雾化压力77-78
• 5.3.2 工艺优化78-79
• 5.3.3 微丸制备重复性考察79-80
• 5.4 微丸缓释机制的研究80-81
• 5.5 本章小结81-82
• 第六章 马来酸氟伏沙明缓释胶囊的初步稳定性考察82-90
• 6.1 实验仪器与材料82
• 6.1.1 实验仪器82
• 6.1.2 实验材料82
• 6.2 FLM骨架微丸与膜控微丸的比较82-83
• 6.3 FLM膜控型微丸稳定性考察83-88
• 6.3.1 考察项目的建立83-84
• 6.3.2 影响因素试验84-87
• 6.3.3 加速试验87-88
• 6.4 本章小结88-90
• 结论90-91
• 参考文献91-94
• 致谢94-95
• 攻读学位期间发表的学术论文目录95-96

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本文编号：310263