伊曲康唑和艾拉普林关键中间体合成研究

发布时间：2021-04-10 10:09

　　伊曲康唑是强生公司开发的一种抗真菌药物,临床广泛用于治疗由曲霉菌、敏感念珠菌等引起的真菌深部感染。4-[4-[4-（羟基苯基）-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1,2,4-三唑-3-酮（1）是合成伊曲康唑的重要中间体,本文报道了其新的合成方法:N2-（2-丁基）甲酰肼（2）与4-[[4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯（6）直接环合得1。本方法在构建三唑酮环之前引入仲丁基,避免了成环后收率较低的丁基化反应;且环合时化合物6的酚羟基无需保护,减少了后续脱保护步骤,避免了强酸的使用。中间体2由水合肼与甲酸乙酯酰化、与丁酮缩合、硼氢化钠还原制得。中间体6由1-（4-氨基苯基）-4-（4-羟基苯基）哌嗪经氯甲酸苯酯酰化制得。工艺改进主要有:还原反应中使用IPA:H2O=10:1混合溶剂,硼氢化钠用量由文献中的0.85eq降至0.5eq,后处理以真空蒸馏替代文献的柱层析纯化;氯甲酸苯酯酰化反应中以二氯甲烷做溶剂,饱和碳酸氢钠水溶液做碱,两相反应,避免了双酰化杂质的产生。1与顺式-[2-（2,4-二氯苯基）-2-（1H-1,2,4-三唑-1-基甲基）-... 

【文章来源】：中国医药工业研究总院上海市

【文章页数】：65 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

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【参考文献】：
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