新型酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及活性评价

发布时间：2021-04-12 20:25

　　目的:恶性肿瘤严重威胁人类生命健康,尽管其诊断和治疗水平不断提高,但多数亚型肿瘤患者生存率一直很低。近年来,基于肿瘤靶点研发抗肿瘤药物,成为肿瘤治疗的重要策略。蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一种很有前景的抗肿瘤新靶点,酪氨酸激酶抑制剂的研究受到了广泛关注。本课题组前期对SU5416进行结构改造研究,从一系列化合物中发现了对PTK抑制活性佳且成药性好的新化合物L029。本论文拟以L029为先导化合物,设计合成系列2-吲哚酮类化合物,通过抑酶和细胞实验初步评价其抗肿瘤活性,筛选出新型酪氨酸激酶抑制剂并总结相应构效关系规律。方法:1以L029为先导化合物,依据药物化学中分子设计的生物电子等排原理,保留L029分子中2-吲哚酮活性必需结构,合理改变其余部分结构片段,进行化合物的结构设计。2目标化合物的合成2.1第一类化合物的合成:以2-氟吡啶为起始原料,经过碘代反应得到2-氟-3-碘吡啶,再与甲酸乙酯、甲醇钠经过卤素重排、亲核取代得到关键中间体4-碘-2-甲氧基-3吡啶甲醛,中间体与苯胺类化合物、2-吲哚酮分别经过钯催化的C-N偶联反应、缩合反应制得目标化合物。2.2第二类化合物的合成:将上述关... 

【文章来源】：河南中医药大学河南省

【文章页数】：70 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

029的化学结构

4-碘-2-甲氧基-3吡啶甲醛的合成路线在冰醋酸中通过双氧水氧化得到吡啶氮氧化物，再-氯吡啶通过碘代得到 2-氯-3-碘吡啶，最后经过卤素3。在冰醋酸中通过双氧水氧化得到吡啶氮氧化物，再-氯吡啶与氟化物反应制得 2-氟吡啶，经过碘代反应酯、甲醇钠经过卤素重排、亲核取代得到中间体 3。始原料，经过碘代反应得到 2-氟-3-碘吡啶，再与甲核取代得到关键中间体 4-碘-2-甲氧基-3 吡啶甲醛。率较低，方法 2在合成 2-氟吡啶时，需要用到氟化方法，经济简便，后处理安全，参照文献[39-40]进行键在于保证无水无氧的反应环境，所使用的溶剂及

法 1：以 DMF为溶剂，碳酸钾为碱，采用无配体无金属催化的偶联反应 4，再与 2-吲哚酮反应合成终产物 5。法 2：以 Cu2O 或者 CuI 为金属预催化剂，碳酸铯为碱，无配体金属偶联 4，再与 2-吲哚酮反应合成终产物 5。法 3：以 DPE-phos 为配体，醋酸钯为金属预催化剂，碳酸铯为碱，偶联，再与 2-吲哚酮反应合成终产物 5。法 1、2均不能使中间体 3 与苯胺类化合物发生反应。采用方法 3开展实物 5 的合成[41-49]。（图 3）二类目标化合物的合成路线

【参考文献】：
期刊论文
[1]新型2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂的设计、合成及活性研究[J]. 张首国,王洁颖,颜海燕,彭涛,温晓雪,王刚,孙云波,刘曙晨,王林.  国际药学研究杂志. 2017(06)
[2]非小细胞肺癌脑转移厄洛替尼和吉非替尼治疗临床比较[J]. 张洁霞,蔡迪,李时悦,周承志,秦茵茵,欧阳铭.  中华肿瘤防治杂志. 2015(04)
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[4]2-氯-3-碘吡啶的合成研究[J]. 刘会君,韩超,杜益辉.  浙江化工. 2009(08)



本文编号：3133929