ALK激酶抑制剂的合理设计、化学合成与活性研究

发布时间：2021-04-14 06:32

　　间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK）是一种受体型酪氨酸激酶。在正常细胞中,ALK参与细胞的信号传导,在生长发育和神经系统调节中发挥着重要作用。ALK基因变异会导致多种癌症的发生。迄今为止,已经在多种癌症中发现了ALK的基因重排或突变。因此,ALK是肿瘤治疗的热门靶点之一。克唑替尼是第I代ALK激酶抑制剂广泛应用到非小细胞肺癌的治疗过程中。然而部分患者在服用克唑替尼一到两年后,出现了不同程度的耐药性。克唑替尼的不良反应,如肝毒性、肾毒性和视觉障碍等严重限制了克唑替尼的临床使用。考虑到克唑替尼的重要性和局限性,本论文以克唑替尼与ALK的复合物晶体结构为基础,利用计算机模拟、计算,从克唑替尼结构出发,通过修饰与改造得到结构新颖的化合物。合成目标小分子化合物,并进行生物活性测试。以提高克唑替尼的活性并解决克唑替尼在临床治疗中出现的耐药性和不良反应等一系列问题,为临床药物研发提供新的候选药物。本论文运用Discovery Studio 2016药物设计软件,采用片段替换的方式,改造设计小分子化合物。首先将克唑替尼分为三部分,包括1-（4-哌啶）吡唑环部... 

【文章来源】：大连理工大学辽宁省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：75 页

【学位级别】：硕士

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摘要
ABSTRACT
引言
1 研究背景与意义
    1.1 肺癌
    1.2 蛋白酪氨酸激酶抑制剂
    1.3 ALK激酶抑制剂
    1.4 克唑替尼
    1.5 计算机辅助药物设计
    1.7 国内外相关工作研究进展
    1.8 研究意义与思路
2 ALK激酶抑制剂的合理设计
    2.1 引言
    2.2 分子设计
    2.3 筛选实验
    2.4 本章小结
3 目标化合物的化学合成
    3.1 引言
    3.2 合成路线
        3.2.1 主要仪器和试剂
        3.2.2 实验部分
    3.3 本章小结
4 目标化合物的生物活性测试
    4.1 引言
    4.2 实验材料与方法
        4.2.1 实验材料
        4.2.2 实验方法
    4.3 SH-SY5Y细胞抗增殖活性检测
    4.4 NCI-H2228细胞抗增殖活性检测
    4.5 本章小结
5 结论与展望
    5.1 结论
    5.2 创新点
    5.3 展望
参考文献
附录 化合物谱图
攻读硕士学位期间发表学术论文情况
致谢



本文编号：3136853