基于LC-MS/MS方法的喹诺酮类药物的杂质谱研究

发布时间：2021-04-14 17:45

　　本论文系统地开展了基于LC-MS/MS方法的喹诺酮类药物杂质谱研究。首先在正离子模式下,对喹诺酮类化合物的质谱裂解行为与结构特征之间的相关性进行了系统研究,发现并总结出喹诺酮类化合物的质谱裂解规律。在此基础上,将高效的数据采集方法与快速自动的数据挖掘方法相结合,建立了整合性的药物中微量杂质的LC-MS/MS定性分析方法,用于快速、可靠地发现与识别杂质。采用该方法对喹诺酮类药物原料药及强制破坏试验样品进行分析,明确了药物中杂质的种类、数量和来源。基于药物杂质的定性分析方法,建立了喹诺酮类药物杂质的LC-MS/MS定量分析方法,并通过对市售药品中杂质的分析,掌握了杂质在制剂中的存在状况。对于原料药和制剂中存在的工艺杂质和可能呈增长趋势的降解产物,通过化学合成方法获取杂质纯品,开展了杂质的质量研究和细胞毒性评价。本论文的研究内容主要包括以下三个部分：1.喹诺酮类化合物的质谱裂解规律研究在正离子检测模式下,采用（+） ESI-MSn与（+） ESI-HRMS/MS相结合的手段,系统地研究了不同结构类型喹诺酮类化合物[M+H]+离子的质谱裂解行为,考察了各化合物结构与质谱裂解行为的相关性。研究发... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：149 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
缩略语说明
摘要
ABSTRACT
第一章 绪论
    1 前言
    2 药物杂质及其研究概述
        2.1 药物杂质的定义与分类
        2.2 药物质量控制理念的变迁
        2.3 药物杂质的定性分析方法研究及策略
        2.4 药物杂质的定量分析方法研究
        2.5 药物杂质的毒性评价
    3 喹诺酮类药物及其研究概述
        3.1 喹诺酮类药物的作用机理
        3.2 喹诺酮类药物结构与不良反应的相关性
        3.3 喹诺酮类药物杂质的研究进展
    4 研究目的及主要研究内容
        4.1 研究目的
        4.2 主要研究内容
    参考文献
第二章 喹诺酮类化合物的质谱裂解规律研究
    1 前言
    2 实验部分
        2.1 样品与试剂
        2.2 样品溶液的制备
        2.3 实验仪器与条件
        2.4 样品处理与进样方式
    3 结果与讨论
        3.1 第一类喹诺酮类化合物的质谱裂解特征
        3.2 第二类喹诺酮类化合物的质谱裂解特征
        3.3 第三类喹诺酮类化合物的质谱裂解特征
        3.4 第四类喹诺酮类化合物的质谱裂解特征
    4 小结
    参考文献
第三章 基于LC-MS/MS技术的喹诺酮类药物杂质的整合性分析方法研究
    1 前言
    2 实验部分
        2.1 样品与试剂
        2.2 样品处理与进样方式
        2.3 实验仪器与条件
    3 结果与讨论
        3.1 色谱分离条件的优化结果
        3.2 基于LC-HRMS/MS技术的整合性分析方法的建立
        3.3 杂质的结构鉴定
        3.4 杂质的结构确认
        3.5 杂质轮廓分析和降解途径研究
        3.6 整合性杂质定性分析方法的应用
    4 小结
    参考文献
第四章 喹诺酮类药物杂质的定量分析方法及其杂质的细胞毒性评价
    第一节 喹诺酮类药物制剂中杂质的定量分析方法研究
        1 前言
        2 实验部分
            2.1 样品与试剂
            2.2 样品溶液的制备
            2.3 实验仪器与条件
            2.4 方法学考察
        3 结果与讨论
            3.1 针对（左）氧氟沙星药物杂质定量分析的方法学验证结果
            3.2 其它药物杂质定量分析的方法学验证结果
            3.3 市售药品中杂质的LC-MS/MS定量分析结果
        4 小结
    第二节 杂质的质量研究及其细胞毒性评价
        1 前言
        2 实验部分
            2.1 样品与试剂
            2.2 实验仪器与条件
            2.3 样品溶液制备
            2.4 细胞毒性试验
        3 结果与讨论
            3.1 杂质的质量研究结果
            3.2 杂质的细胞毒性评价结果
        4 小结
        参考文献
第五章 总结
讨论与展望
发表论文及参加学术会议情况
致谢
附录：合成杂质的NMR图谱


【参考文献】：
期刊论文
[1]一种节省杂质对照品的优化HPLC测定方法及其应用[J]. 陈英.  中国药品标准. 2012(02)
[2]HPLC-MS法鉴定左氧氟沙星的降解产物[J]. 王维剑,李涛,李军,刘琦,谢元超.  药学学报. 2012(04)
[3]质量分析方法验证中检出限和定量限测定方法探讨[J]. 鲁静,付凌燕,王旭.  中国药品标准. 2012(01)
[4]氟喹诺酮类药物所致尖端扭转型室性心动过速[J]. 刘晓,周颖,崔一民.  药物不良反应杂志. 2011(02)
[5]喹诺酮类抗菌药物研究新进展[J]. 蒋晓磊,崔玉彬,曹胜华.  中国抗生素杂志. 2011(04)
[6]喹诺酮类药物引起的跟腱损伤[J]. 刘嵘,张海英.  药物不良反应杂志. 2010(06)
[7]毒理学关注阈值（TTC）在化学物质风险评估中的应用[J]. 郑明岚,周少英,刘学军,周志俊.  卫生研究. 2010(05)
[8]我国药物研发中杂质研究面临的挑战与思考[J]. 张哲峰.  药品评价. 2010(18)
[9]化学药品杂质控制的现状与展望[J]. 胡昌勤.  中国科学:化学. 2010(06)
[10]喹诺酮类药物的结构修饰及“非经典”生物活性研究进展[J]. 冯连顺,刘明亮.  国际药学研究杂志. 2010(02)



本文编号：3137743