天然产物Neristatin 1北半部的合成研究

发布时间：2021-04-16 20:45

　　Neristatin 1是从海洋生物总合草苔虫Bugula neritina中提取得到的具有11个手性中心、两个四氢吡喃结构和一个四氢呋喃骈环结构的大环内酯类化合物。生物活性测试表明,Neristatin 1对蛋白激酶C有强烈的抑制作用（K_i=21.2±1.3 nM）,表现出明显的抗肿瘤活性(对Toledo细胞:IC₅₀=1.58±0.23 nM)。然而,自1991年Neristatin 1被分离得到以来尚未有关于它的全合成报道。因此,开展Neristatin 1的全合成研究对于加快其抗癌机制与构效关系研究具有非常重要的意义。本课题以Neristatin 1北半部作为研究对象,借鉴和参考了具有相同北半部结构的苔藓虫素Bryostatins的合成路线,拟开发出一条相对简洁高效的合成路线。路线一通过二异丙氧基二氯化钛介导的Mukaiyama aldol反应、二甲基氯化铝介导的烯丙基化反应等构建了Neristatin 1北半部C1-C11片段,但是未能在直链状态下将C7位二级醇羟基特戊酸酯化;路线二以二异松蒎基氯硼烷介导的Aldol反应作为关键步骤... 

【文章来源】：重庆大学重庆市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

紫杉醇、青霉素、红霉素的分子结构

重庆大学硕士学位论文们通过提取分离的方法发现了很多具有重要生物活性的天然产物分子，以青霉素为代表的抗生素类天然产物在人类对抗疾病的历史长河中具有里程碑式的意义。而后的 80、90 年代，虽然组合化学的出现让人们对于天然产物的研究的必要性和重要程度提出了一定的质疑，但是实践表明，组合化学和高通量筛选的方法并没有像想象中的那么高效，而天然产物在药物发现过程中一直扮演着不可代替的角色[8]。一项自 1981 年到 2014 年关于药物来源的统计表明，天然产物及其衍生物在新药发现过程中一直占据着重要的比例[9]。

也对有机化学的发展起着不可估量的积极作用。从某种意义上讲，天然产物成像一只火炬，照耀着有机合成新方法的探索的道路[12]。1.2 文献综述1.2.1 蛋白激酶 C 与疾病蛋白激酶 C (protein kinase C, PKC) 是一类通过第二信使来实现细胞信号的丝氨酸/苏氨酸激酶[13]，它在细胞信号转导和调节不同的细胞功能中起着重作用，如细胞生长、分化、代谢、凋亡。蛋白激酶 C 分为典型蛋白激酶 C、蛋白激酶 C 和非典型蛋白激酶 C[14]。典型和新型蛋白激酶 C 的激活首先需要区与膜上的磷脂酰丝氨酸 (phosphatidylserine, PS) 结合，在这之前，典型蛋C 还依赖钙离子，后者对钙离子不敏感，之后 C1 区被拉向膜上的内源性第甘油二酯 (sn-1, 2-Diacylglycerol, DAG) 。最后，三磷酸腺苷 (Adenosine Tr-phate, ATP) 与 C3 区结合，C4 区催化底物蛋白磷酸化进而影响接下来的生（如图 1.3）[15][16]。

【参考文献】：
期刊论文
[1]蛋白激酶C抑制剂的研究新进展[J]. 吴静,杨睿,刘树业.  天津医药. 2016(01)
[2]蛋白激酶C亚型与癌肿[J]. 张丹.  辽宁医学杂志. 2009(05)
[3]基于经典天然产物的药物发现研究[J]. 胡立宏,徐吉庆.  药学学报. 2009(01)
[4]抗肿瘤药物的研究进展[J]. 郑晓克.  中山大学研究生学刊(自然科学、医学版). 2008(04)
[5]蛋白激酶C在某些疾病中的作用[J]. 丁毅鹏,徐永健,张珍祥.  国外医学(生理、病理科学与临床分册). 2001(01)
[6]三乙基硼氢化锂在有机合成中的应用[J]. 车荣睿.  精细化工. 1987(03)



本文编号：3142142