鸦胆苦醇体内过程及其对顺铂药代动力学和肾毒性的影响

发布时间：2021-04-22 20:07

　　目的化疗耐药是肿瘤药物治疗失败的主要原因之一,Nrf2-Keapl通路与肿瘤耐药密切相关,抑制Nrf2在肿瘤细胞中的过表达可增加化疗疗效,寻找有效的Nrf2抑制剂以协同化疗成为肿瘤耐药治疗的新策略。鸦胆子（Brucea javanica（L.）Merr.）为苦木科鸦胆子属植物,味苦,性寒,有微毒,具有清热燥湿,解毒杀虫的作用,可用于痢疾、久泻、疟疾、痔疮等的治疗,外用还可治疗赘疣、鸡眼等。鸦胆子油乳用于临床治疗已有数十年,主要的药理作用是抗肿瘤,同时还可降血脂、降血糖、抗炎症因子、抗氧化损伤。但因其成分复杂,具体作用机制仍不清楚。对其化学成分的药理作用及机制研究有利于进一步促进鸦胆子的开发和利用。苦木素类是鸦胆子发挥抗癌活性的主要化学成分,鸦胆苦醇（Brusatol）是其中含量最高的苦木素成分,具有抗癌、抗疟、抗病毒、抗植物病毒等多种药理作用。最新研究表明鸦胆苦醇作为第一个小分子天然Nrf2抑制剂,表现出对于Nrf2通路的特异性抑制,对多种化疗药如顺铂、卡铂、依托泊苷、5-Fu用于多种恶性肿瘤细胞表现出良好的增效作用,是一个具有开发前途的化疗增效剂,但目前尚缺乏对于体内代谢过程及与化疗... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：139 页

【学位级别】：博士

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缩略语说明
第一章 前言
    1 鸦胆苦醇药理作用及抗肿瘤研究进展
        1.1 鸦胆苦醇早期抗肿瘤活性研究
        1.2 鸦胆苦醇作为抗肿瘤增效剂重新成为研究热点
        1.3 鸦胆苦醇其他药理作用
    2 中药与铂类药物联合应用研究进展
        2.1 植物药与化学药相互作用
        2.2 中药对顺铂的增效减毒作用研究
第二章 鸦胆苦醇药代动力学及组织分布研究
    1 材料和方法
        1.1 药品和试剂
        1.2 仪器
        1.3 实验动物
        1.4 色谱及质谱条件
        1.5 标准溶液配制
        1.6 标准曲线及质控样品配制
        1.7 血浆及组织样品处理
        1.8 方法学验证
    2 结果与分析
        2.1 LC-MS方法学验证
        2.2 单剂量给药鸦胆苦醇血浆药代动力学
        2.3 单剂量给药鸦胆苦醇肾脏分布
        2.4 单剂量给药鸦胆苦醇肝脏分布
        2.5 单剂量给药鸦胆苦醇肺脏分布
        2.6 单剂量给药鸦胆苦醇脾脏分布
    3 讨论与总结
第三章 鸦胆苦醇单剂量给药在大鼠体内的代谢和排泄研究
    1 材料和方法
        1.1 试剂和材料
        1.2 仪器和分析条件
        1.3 实验动物处置和样品采集
        1.4 样本预处理
        1.5 鸦胆苦醇标准溶液、标准曲线样品、质控样品配制
        1.6 方法学验证
        1.7 数据处理和代谢产物鉴定
    2 结果与讨论
        2.1 LC-MS/MS方法学验证
        2.2 鸦胆苦醇的大鼠药代动力学
        2.3 鸦胆苦醇的胆汁和尿液排泄率
        2.4 鸦胆苦醇代谢产物鉴定
    3 总结
第四章 鸦胆苦醇对顺铂药代动力学及组织分布的影响
    1 材料和方法
        1.1 药品与试剂
        1.2 仪器
        1.3 溶液配制
        1.4 色谱及质谱条件
        1.5 实验动物处置及样品采集
        1.6 样品预处理
        1.7 方法学验证
    2 结果
        2.1 方法学验证
        2.2 顺铂联合鸦胆苦醇使用后血浆药代动力学改变
        2.3 鸦胆苦醇对顺铂肾脏、肺脏分布的影响
    3 讨论
第五章 鸦胆苦醇对顺铂导致肾毒性的影响
    1 材料和方法
        1.1 药品与试剂
        1.2 实验动物处理及样品采集
        1.3 生化指标检测
        1.4 Western Blot
        1.5 病理切片
    2 结果与讨论
        2.1 体重变化
        2.2 肌酐与尿素氮
        2.3 抗氧化指标
        2.4 炎症标志物的表达
        2.5 肾脏病理学改变
    3 讨论
第六章 研究结论与展望
参考文献
致谢
攻读学位期间发表的学术论文目录
附件
学位论文评阅及答辩情况表


【参考文献】：
期刊论文
[1]鸦胆子的本草考证[J]. 邹婧,庞玉新,杨全,王凯,范佐旺,吴红红.  广东药学院学报. 2014(05)
[2]中药对铂类抗肿瘤药物的减毒增效作用研究进展[J]. 张培,吕蒙莹,刘劝,白瑞珍,张尊建,许风国.  药学进展. 2013(05)
[3]鸦胆子油乳联合含铂类一线化疗方案治疗非小细胞肺癌的Meta分析[J]. 王权,王满才,何曦冉,高天明,曹慧,窦文婕,田金徽.  中国中药杂志. 2012(13)
[4]汉防己甲素注射乳剂的制备及评价[J]. 何佳奇,张洪瑶,杨岚,刘洋,高建青.  中国药学杂志. 2011(22)
[5]夏枯草提取液与顺铂协同抗肿瘤作用的体内研究[J]. 朱娜.  中国民族民间医药. 2009(24)
[6]青藤碱与卡铂对宫颈癌Hela细胞增殖的协同抑制研究[J]. 吴敏,李新国,张瑜,方超英,刘建建.  实用妇产科杂志. 2009(08)
[7]鸦胆子提取物对斜纹夜蛾拒食作用的初步研究[J]. 骆焱平,卢远倩,符悦冠.  现代农药. 2009(02)
[8]鸦胆子提取物对烟蚜的生物活性研究[J]. 商显坤,韦德卫,周兴华,曾涛,曾宪儒,王助引.  西南农业学报. 2008(06)
[9]鸦胆子油乳对宫颈癌Hela细胞的抑制作用及其作用机制[J]. 尹香菊,栾和芝,安春丽,王雪莲,邴玉艳,王晓娜.  中国肿瘤生物治疗杂志. 2008(04)
[10]中药针剂联合应用配合NP化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的近期临床观察[J]. 薛骞,卢丽琴,袁国荣,钦志泉,高亮.  中国中药杂志. 2007(15)



本文编号：3154390