以HPSE为靶点设计合成硫代糖苷类硫酸肝素

发布时间：2021-05-13 11:51

　　糖类为生命体提供能量,聚糖类还在抗肿瘤、神经退行性疾病上、抗肝炎、心血管疾病以及抗衰老方面有独特的生物活性。硫在动植物的蛋白质和酶中起着至关重要的作用,而硫代糖苷类有助于快速构建创新的硫糖衍生物,具有特殊的生物活性和较好的靶向特性。硫酸肝素（HS）是作为商业制造肝素时产生的副产物而被首次发现,由葡萄糖醛酸（GlcA）、艾杜醛酸（Idu A）与葡萄糖胺衍生物（Glc Nx）二糖重复单位组成。HS在体内是以硫酸肝素多糖的形式存在的,主要分布在细胞表面与细胞外基质（ECM）里,往往与蛋白共价结合为HS蛋白多糖（HSPGS）,表现了复杂的多效性,在细胞的分化、迁移、血管生成和细胞信号调节中发挥着重要的作用。乙酰肝素酶（HPSE）是一种具有独特降解HS能力的糖苷内切酶,有助于重塑细胞外基质和调节HS结合蛋白的生物利用率。HPSE催化裂解HS中GlcA与GlcN残基间β-（1,4）-糖苷键的裂解,参与了很多重要的生理与病理功能调控。研究表明,HPSE在肿瘤细胞中高表达,与肿瘤恶化转移密切有关,是临床上治疗癌症转移潜在有效靶点。本研究以HPSE为靶点,基于HPSE水解机制,设计与合成结构明确的HPS... 

【文章来源】：江苏大学江苏省

【文章页数】：102 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 绪论
    1.1 糖类的简介
        1.1.1 糖类的结构和功能
        1.1.2 糖类的化学合成
    1.2 硫酸肝素的简介
        1.2.1 肝素的发展史
        1.2.2 肝素与硫酸肝素的关系
        1.2.3 葡萄糖胺和葡萄糖醛酸
        1.2.4 硫酸肝素蛋白多糖
    1.3 乙酰肝素酶(Heparanase)
    1.4 硫酸肝素类HPSE抑制剂药物的研究进展
    1.5 立题依据与课题提出
    1.6 课题研究思路
第二章 葡萄糖的结构修饰
    2.1 仪器与试剂
        2.1.1 主要试剂
        2.1.2 主要仪器
    2.2 4-SH葡萄糖的合成
        2.2.1 1,2,3,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
        2.2.2 1,2,3,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖合成的实验步骤
        2.2.3 2,3-二-O-乙酰基-1,6-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
        2.2.4 1,2,3,6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
        2.2.5 1,2,3,6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃半乳糖的合成
        2.2.6 糖基中间体4-OH的巯基化
    2.3 实验结果与总结
第三章 氨基葡萄糖的结构修饰
    3.1 仪器与试剂
        3.1.1 试剂
        3.1.2 仪器
    3.2 4-SH-2-N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖的合成
        3.2.1 2-N-乙酰基-1,3,6-三-O-苯甲酰基-β-D-氨基葡萄糖的合成
        3.2.2 2-N-乙酰基-1,3-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-β-D-氨基葡萄糖的合成
        3.2.3 2-N-乙酰基-1,3-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-β-D-氨基葡萄糖的合成步骤
    3.3 实验结果与总结
第四章 葡萄糖醛酸的结构修饰
    4.1 仪器与试剂
        4.1.1 试剂
        4.1.2 仪器
    4.2 1-Br-2,3,4-三-O-乙酰基-6-O-甲基葡萄糖醛酸的合成
        4.2.1 1-Br-2,3,4-三-O-乙酰基-6-O-甲氧基葡萄糖醛酸的合成实验步骤
    4.3 芳基取代化合物与1-Br葡萄糖醛酸的反应
        4.3.1 1-O-对硝基苯甲基-2,3,4-三-O-乙酰基-6-O-甲氧基葡萄糖醛酸苷的合成
        4.3.2 1-O-对硝基苯-2,3,4-三-O-乙酰基-6-O-甲氧基葡萄糖醛酸苷的合成
        4.3.3 1-O-对甲氧基苯甲基-2,3,4-三-O-乙酰基-6-O-甲氧基葡萄糖醛酸苷的合成
    4.4 1-O-对硝基苯甲基-葡萄糖醛酸的合成
    4.5 实验结果与总结
第五章 硫代糖苷硫酸肝素多糖骨架的构建
    5.1 仪器与试剂
        5.1.1 试剂
        5.1.2 仪器
    5.2 硫酸肝素类基础结构
    5.3 HS类化合物骨架酶催化合成途径
    5.4 实验过程
        5.4.1 试剂和酶浓度
        5.4.2 HPLC色谱条件
        5.4.3 标样的HPLC监测
        5.4.4 2-N-乙酰基-氨基葡萄糖为原料构建HS骨架
        5.4.5 4-SH-2-N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖为原料构建HS类似物骨架
    5.5 实验结果
        5.5.1 标样的HPLC监测结果
        5.5.2 2-N-乙酰基-氨基葡萄糖为原料合成HS骨架HPLC和 MS结果
        5.5.3 4-SH-2-N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖为原料合成HS类似物骨架HPLC和 MS结果
    5.6 本章总结
第六章 总结和展望
    6.1 全文总结
    6.2 展望
参考文献
攻读硕士学位期间发表论文
附录


【参考文献】：
期刊论文
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[2]2014年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析[J]. 陈万青,孙可欣,郑荣寿,张思维,曾红梅,邹小农,赫捷.  中国肿瘤. 2018(01)
[3]2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖研究概述[J]. 应礼彪,严晓阳,郑绍成.  浙江化工. 2016(05)
[4]D-氨基葡萄糖N-位和苷羟基化学改性的研究进展[J]. 刘玮炜,李曲祥,程峰昌,张强,霍云峰.  化学通报. 2014(11)
[5]苄基保护的α-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的合成工艺及分离方法的改进[J]. 许环军,康帅涛,李晓东,战德胜,黄健,王金辉.  沈阳药科大学学报. 2012(05)
[6]葡萄糖醛酸及其内酯制备方法的研究进展[J]. 陈辉,和娴娴.  山东食品发酵. 2011(01)
[7]2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成工艺改进[J]. 于小凤,孙玉.  化工进展. 2010(02)
[8]1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的合成研究[J]. 万福贤,李济琛,韦继超,魏方方,俞开潮.  化学试剂. 2009(05)
[9]糖合成中羟基的保护和去保护方法[J]. 李鹏飞,吉毅,颜杰,李宗石,乔卫红.  化学研究. 2005(03)
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本文编号：3183967