齐墩果酸A环类似物的合成与体外抗肿瘤活性的研究

发布时间：2021-05-15 22:10

　　Survivin是凋亡抑制蛋白家族（Inhibitor of Apoptosis Proteins,IAP）的一种新颖的抗细胞凋亡蛋白因子。Survivin蛋白在多种肿瘤组织中过量表达,其过量表达与肿瘤发生、发展和诱发抗癌药物耐药性相关,而在正常终末分化的成人组织中几乎不表达,已成为多种癌症治疗的重要靶点。因此,开发其小分子抑制剂具有重要意义。五环三萜类化合物的抗肿瘤作用机制已经被广泛研究。齐墩果酸（OA）属于五环三萜类化合物,它以自由基和糖苷的形式存在于各种植物中,具有广泛的生物活性,如保肝,降脂,抗肿瘤,抗高血压,抗炎,抗HIV感染。近年来,研究发现OA的主要活性位点在其A环、C-3位和C-28位。但由于其水溶性差,生物利用度低,活性不高,从而限制了其临床应用。本文以齐墩果酸为起始原料,设计并合成14个化合物。首先将齐墩果酸C-3位羟基氧化,然后将其α位引入醛基,得到2-羟甲叉基-3-氧代-齐墩果型-12-烯-28-酸,然后和水合肼（或盐酸羟胺）反应,在A环骈合吡唑环（或异噁唑环）,随后将齐墩果酸的C-28位成脂,得到两类共14个化合物I₁^I

【文章来源】：沈阳化工大学辽宁省

【文章页数】：65 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
前言
第一章 文献综述
    1.1 齐墩果酸及其衍生物的药理活性
        1.1.1 齐墩果酸的抗肿瘤活性
        1.1.2 齐墩果酸衍生物的抗肿瘤活性
        1.1.3 齐墩果酸的其他生物活性
        1.1.4 齐墩果酸的结构修饰物其他生物活性
    1.2 其它五环三萜类化合物的研究进展
        1.2.1 熊果酸及其衍生物的抗肿瘤活性
        1.2.2 甘草次酸及其衍生物的抗肿瘤活性
        1.2.3 积雪草酸及其衍生物的抗肿瘤活性
        1.2.4 桦木酸及其衍生物的抗肿瘤活性
第二章 齐墩果酸类似物的设计
    2.1 基于SP1靶酶结构的计算机辅助药物设计
    2.2 构建诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成双重作用的Survivin小分子抑制剂-齐墩果酸类新型衍生物-I~II
        2.2.1 Survivin抑制剂的药效团模型构建及虚拟筛选
        2.2.2 齐墩果烷型化合物的结构修饰
    2.3 吡唑-齐墩果烷型-12-烯-28-脂类化合物的合成
    2.4 异噁唑-齐墩果烷型-12-烯-28-脂类化合物的合成
第三章 目标化合物合成路线
    3.1 目标化合物合成路线的设计
第四章 实验部分
    4.1 实验药品与仪器
        4.1.1 实验药品
        4.1.2 基本实验仪器
    4.2 化学合成实验
        4.2.1 3-氧代-齐墩果烷型-12-烯-28-羧酸的制备(OA-1)
        4.2.2 2-羟甲叉基-3-氧代-齐墩果型-12-烯-28-酸(OA-2)的合成
        4.2.3 吡唑-齐墩果烷型-12-烯-28-酸(OA-3)的合成
        4.2.4 吡唑-齐墩果烷型-12-烯-28-酸(OA-4)的合成
    4.3 生物活性试验
        4.3.1 肿瘤细胞培养方法
        4.3.2 MTT比色实验原理
        4.3.3 实验所需原料
        4.3.4 操作方法
        4.3.5 数据处理
第五章 实验结果与讨论
    5.1 实验结果
    5.2 化学实验
        5.2.1 氧化剂的选择
        5.2.2 催化剂的选择
    5.3 齐墩果酸衍生物的活性测试
    5.4 谱图分析
    5.5 结论
第六章 结论
致谢
参考文献
附录
在学期间学术成果


【参考文献】：
期刊论文
[1]齐墩果酸A环衍生的类似物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 孟艳秋,邢雯,蒯振彧,张伟晨,李为.  有机化学. 2017(06)
[2]积雪草酸A环开环衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究[J]. 孟艳秋,张伟晨,宁梓廷,鹿学宇,杨丽娜.  中国新药杂志. 2017(10)
[3]齐墩果酸降血糖和抗糖尿病并发症药理作用的研究进展[J]. 张明发,沈雅琴.  抗感染药学. 2015(06)
[4]口服齐墩果酸对D-氨基半乳糖致小鼠急性肝损伤的保护作用[J]. 万晓莉,谢笑龙,刘杰,陆远富.  华西药学杂志. 2016(01)
[5]熊果酸A环衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 孟艳秋,曹佳,汤义,鹿学宇,刘立伟.  有机化学. 2016(05)
[6]齐墩果酸在恶性肿瘤中的研究概况[J]. 吴玲玲,周二霞,赵瑞东,韩霞,云霏雨,刘秉春,云升.  转化医学杂志. 2015(02)
[7]齐墩果酸药理作用研究[J]. 李雅玲,冯威,陈航宇,郑晓娟,魏振奇,吴启坤,郗艳丽.  生物技术世界. 2015(04)
[8]齐墩果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 孟艳秋,冯楚侨,张良锋,张萌,赵娜.  药学学报. 2015(04)
[9]五环三萜类化合物抗HIV研究进展[J]. 张丽,李群林,李灵芝.  武警后勤学院学报(医学版). 2014(03)
[10]齐墩果酸对去卵巢骨质疏松症雌鼠的疗效及机理研究[J]. 杨军,张小莉,刘仕杰,莫新民.  时珍国医国药. 2013(07)

硕士论文
[1]积雪草酸及其稀土配合物抑制肿瘤细胞增殖的作用及其线粒体机制[D]. 林娜.江苏大学 2009



本文编号：3188419