乙烯磺胺类化合物的选择性反应研究及应用

发布时间：2021-05-20 00:02

　　抗体药物偶联物（ADC）因为其抗体能特异性的与肿瘤细胞表面高表达的抗原结合,从而能靶向把细胞毒性药物带入肿瘤细胞,将其杀死。抗体药物偶联物主要由单克隆抗体、连接子、细胞毒性药物构成,其中连接子发挥着至关重要的作用。我们发展了一种新型的二硫键桥联的双Michael受体试剂,TCEP还原后的二硫键在温和条件下与N-苯基乙烯磺胺化合物发生两步Michael加成反应,从而得到二硫键的桥联产物。在优化出的最佳反应条件下,Oxytocin和sCT的二硫键还原后都很好选择性地和N-苯基乙烯磺胺化合物反应得到了二硫键的桥联产物。通过该二硫键桥联策略,我们成功的将生物功能性分子插入到Oxytocin和sCT中,包括亲和力探针、荧光分子和抗肿瘤药物等。而且通过我们发展的二硫键桥联策略插入的炔基官能团,可以作为“Click”反应位点,通过与叠氮修饰的生物功能分子反应,则可以轻易的将目标功能分子选择性连接到多肽或蛋白中。因此,我们实现了双乙烯磺胺化合物作为Linker在生物大分子中的研究和应用。另外,抗体通常含有4对可以修饰的硫-硫键,基于硫-硫键定位合成抗体药物偶联物近些年备受关注,而硫-硫键的选择性桥联正... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市

【文章页数】：124 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
abstract
第1章 引言
    1.1 Divinylsulfonamides在抗体药物偶联物研究中背景
        1.1.1 抗体药物偶联物的发展情况
        1.1.2 抗体药物偶联物的构成及其作用机制
        1.1.3 Linker的重要性及发展情况
        1.1.4 赖氨酸残基或N端的选择性修饰方法
        1.1.5 半胱氨酸残基的选择性修饰方法
        1.1.6 二硫键桥联试剂的发展
        1.1.7 乙烯磺胺类化合物的发展
        1.1.8 发展新型Linker的意义
    1.2 乙烯磺胺化合物对胺醇分子的选择性反应研究背景
        1.2.1 化学合成中选择性反应的重要性
        1.2.2 酶催化的胺醇化合物的选择性反应研究
        1.2.3 金属催化的胺醇化合物的选择性乙酰化研究
        1.2.4 金属催化的胺醇化合物的选择性芳基化研究
        1.2.5 金属催化的胺醇化合物的选择性烷基化研究
        1.2.6 发展新型胺醇分子选择性烷基化课题的意义
第2章 Divinylsulfonamides对硫-硫键的选择性桥联
    2.1 Divinylsulfonamides的结构
    2.2 Divinylsulfonamides与小分子的反应
    2.3 Divinylsulfonamides与多肽选择性反应的条件优化
    2.4 巯基乙酸乙酯淬灭反应
    2.5 四肽的选择性修饰位点
    2.6 功能性divinylsulfonamides分子的插入
    2.7 点击化学在该策略上的应用
    2.8 修饰后多肽的荧光测试
    2.9 修饰后多肽的三维螺旋结构测试
    2.10 该策略在sCT上的应用
    2.11 总结与讨论
第3章 Vinylsulfonamides的选择性Michael加成反应研究
    3.1 选择性反应的条件优化
    3.2 对醇类与胺类化合物的竞争性反应研究
    3.3 对分子内胺醇的竞争性反应研究
    3.4 可调控的选择性反应研究
    3.5 总结与讨论
第4章 实验部分
    4.1 Divinylsulfonamides与小分子的反应
        4.1.1 Divinylsulfonamides的制备
        4.1.2 1d与正己胺的反应
        4.1.3 1d与DTT的成环反应
        4.1.4 1d与β-巯基乙胺的反应
    4.2 Divinylsulfonamides与多肽选择性反应的条件优化
        4.2.1 不同取代基的divinylsulfonamides对反应的影响
        4.2.2 缓冲液pH对反应的影响
        4.2.3 小分子当量对反应的影响
        4.2.4 浓度对反应的影响
        4.2.5 产物的质谱结果
    4.3 巯基乙酸乙酯淬灭反应
    4.4 功能性divinylsulfonamides在Oxytocin中的应用
        4.4.1 炔基修饰divinylsulfonamides的制备
        4.4.2 Biotin修饰Divinylsulfonamides的制备
        4.4.3 香豆素修饰divinylsulfonamides的制备
        4.4.4 喜树碱修饰divinylsulfonamides的制备
        4.4.5 Rhodamine-N_3的制备
        4.4.6 功能性divinylsulfonamides分子的插入
        4.4.7 点击化学在该策略上的应用
    4.5 该策略在sCT上的应用
    4.6 Vinylsulfonamides的制备
    4.7 对醇类与胺类化合物的竞争性反应研究
    4.8 对分子内胺醇的竞争性反应研究
    4.9 可调控的选择性反应研究
参考文献
附录 化合物核磁谱图
致谢
作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果



本文编号：3196684