MAGUKs-GK结构域的分子模拟及靶向小分子抑制剂的发现

发布时间：2021-05-20 12:01

　　膜结合鸟苷酸激酶（membrane-associated guanylate kinases,MAGUKs）是一种支架蛋白质家族,富集在细胞连接处,在细胞极性建立和维持、细胞粘附以及细胞信号转导方面具有重要作用。该家族蛋白含有多个蛋白相互作用的结构域,其中,GK结构域以磷酸化和非磷酸化依赖两种方式与多种蛋白质结合,但是,GK结构域的生理功能及其结合模式的分子机制并不清楚。基于此,本论文研究了不同GK结构域的结构特征并发现靶向分子,对研究其功能及发现新型的干预药物具有重要意义。大同源物蛋白（DLG）是MAGUK家族重要的一员。DLGs的GK结构域通过与磷酸化肽和非磷酸化肽结合,调节多种细胞功能。本文中,我们通过分子动力学模拟,研究了DLG1和DLG4与不同多肽的相互作用,结果表明,DLGs-GK蛋白与磷酸化或者非磷酸化配体具有相同的结合模式,其结合位点主要分为磷酸化位点和β5折叠处的疏水位点。此外,基于MM-GBSA结合自由能计算,我们预测DLG1-GK能够与靶向DLG4-GK的抑制性多肽GKI-QSF结合,并具有相似的结合亲和力,随后通过ITC实验测试,DLG1-GK/GKI-QSF结... 

【文章来源】：中国人民解放军陆军军医大学重庆市

【文章页数】：108 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
缩略语表
英文摘要
中文摘要
第一章 前言
    1. MAGUK 蛋白家族介绍
    2. DLG4 的结构与功能研究
    3. MAGI2 的结构与功能研究
    4. DLG4 和 MAGI2 蛋白在 PSD 中的研究现状
    5. 研究思路
第二章 DLGs-GK和 MAGI2-GK结构域的分子动力学模拟研究
    第一节 引言
    第二节 DLGs-GK结构域的分子动力学模拟研究
    第三节 MAGI2-GK结构域的分子动力学模拟研究
第三章 靶向MAGI2-GK的小分子抑制剂的发现优化与评价
    第一节 引言
    第二节 先导化合物的发现
    第三节 MAGI2-GK先导化合物的结构优化
    第四节 MAGI2-GK先导物结合方式的分子模拟
    第五节 MAGI2-GK抑制剂的生物活性初步评价
全文总结
参考文献
文献综述 小分子先导化合物的发现策略
    参考文献
攻读硕士期间发表的论文
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]HPV16/18 E6蛋白与小分子抑制剂RITA和姜黄素的结合模式研究[J]. 张天一,徐苗,丁欢,田菲菲.  生命科学研究. 2019(05)
[2]MAGI家族在肿瘤中的研究进展[J]. 卢佳佳,屈婷婷,刘彩霞,贾淑芹.  中国肿瘤. 2017(04)
[3]分子动力学模拟方法及其应用[J]. 杨萍,孙益民.  安徽师范大学学报(自然科学版). 2009(01)



本文编号：3197718