应用LC-MS/MS分析抗生素在斑马鱼体内的吸收研究

发布时间：2021-05-21 14:15

　　药物的安全、有效是贯穿药物研发和临床使用的核心环节,药物的毒性也是上市药物召回的最直接原因,因而新药开发早期的毒性研究是药物成功上市的关键影响因素。近年来,模式生物斑马鱼已经成为药物毒性筛选和评价的首选模型。随着研究的不断深入,研究发现斑马鱼鱼体对药物吸收的差异性直接影响毒性实验结果,因而需要在斑马鱼毒性实验的同时对斑马鱼鱼体内药物含量进行监测从而进行全面的毒性分析和评价。本研究旨在建立并提供灵敏、有效的LC-MS/MS辅助评价体系,研究斑马鱼体内药物的毒性与吸收。本文将从以下两个部分进行研究：第一部分主要介绍检测斑马鱼体内药物吸收的LC-MS/MS分析方法的建立。包括应用MRM扫描模式建立适用于分析四类不同极性药物的LC-MS/MS定量分析方法,及对定量分析方法的优化,并且对已建立的四类不同极性药物的LC-MS/MS定量分析方法进行方法学验证；第三节为建立头孢菌素MS数据库,并应用IDA建立sMRM-EPI方法分析斑马鱼毒性试验中其体内的头孢菌素。第二部分主要介绍LC-MS/MS分析方法在斑马鱼胚胎毒性试验中的应用。第一节为药物的斑马鱼毒性反应与其体内的吸收研究,包括斑马鱼不同给药发... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：140 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
缩略词表
中文摘要
Abstract
引言
    1.课题的目的和意义
    2.国内外研究现状和进展
    3.论文的主要研究内容
    参考文献
第一部分 建立测定斑马鱼体内药物吸收的LC-MS/MS分析方法
    第一节 应用MRM建立药物的LC-MS/MS分析方法
        1.药物的选取
        2.分析方法的建立及优化
        小结
    第二节 对建立的LC-MS/MS分析方法的方法学验证
        1.1仪器与试剂
        1.2实验方法
        1.3实验结果与讨论
        小结
    第三节 应用sMRM-IDA-EPI模式分析斑马鱼体内的头抱菌素
        1 头孢菌素MS数据库建立
        2 应用IDA建立sMRM-EPI方法
        小结
    本章小结
    参考文献
第二部分 LC-MS/MS分析方法在斑马鱼胚胎毒性试验中的应用
    第一节 药物的斑马鱼毒性反应与其体内吸收的研究
        1 斑马鱼不同发育时期给药剂量与其体内药物含量的关系
        2 药物对斑马鱼不同发育时期的毒性反应及表型
        小结
    第二节 应用建立的LC-MS/MS方法定量斑马鱼毒性试验药物的体内吸收
        1 头孢菌素及其杂质在斑马鱼体内的含量吸收测定
        2 氨基糖哲类药物的斑马鱼毒性试验体内含量的测定
        小结
    第三节 应用ADMET Predictor预测抗生素在斑马鱼体内的吸收
        1 依据Ka研究头孢菌素的体内吸收
        2 ADME Predictor模型预测药物的体内吸收
        小结
    本章小结
    参考文献
总结与展望
综述
    References
博士期间发表文章
博士期间参会文章
博士期间所获奖项
致谢


【参考文献】：
期刊论文
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[2]卡马西平对斑马鱼胚胎心脏功能的影响[J]. 王雪,王希敏,韩利文,刘可春,何秋霞,彭维兵.  实验动物与比较医学. 2012 (06)
[3]斑马鱼模型在药物筛选中的应用[J]. 辛胜昌,赵艳秋,李松,林硕,仲寒冰.  遗传. 2012(09)
[4]鱼类在经络研究中的运用和体会[J]. 蒋瑾,晋志高,张金铃,张璐,李继伟,宋晓晶,罗明富.  首都医药. 2012(12)
[5]新型模式生物斑马鱼及其胚胎在人类疾病模型研究中的应用[J]. 王晓伟,张红翠,安晓晶,王振华.  北方药学. 2012(05)
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[8]斑马鱼模型在中药活性筛选中的适用性研究[J]. 韩利文,袁延强,何秋霞,王思锋,李遇伯,楚杰,刘可春,刘昌孝.  中草药. 2011(10)
[9]斑马鱼在药物代谢中的研究进展[J]. 陈秋霞,曾苏.  药学学报. 2011(09)
[10]氨基糖苷类药物耳毒性的斑马鱼模型的研究[J]. 赵壮,佟军威,张靖溥,游学甫,蒋建东,胡昌勤.  药学学报. 2011(08)



本文编号：3199852