磺基转移酶SULT家族及其在药物代谢中的作用

发布时间：2021-06-01 19:54

　　硫酸化（Sulfation）是人体内主要的共轭途径之一,它们是由胞浆磺基转移酶（sulfotransferase,SULT）超家族成员催化的重要Ⅱ期反应,在人体代谢中具有重要作用。本文总结了目前人体内存在的13种SULT的组织分布和功能的相关信息,并结合目前国内外相关报道,综述了SULT在几种临床药物代谢中的影响与作用,期待为今后的药物研发和临床研究提供一定的帮助。 

【文章来源】：生理科学进展. 2020,51(05)北大核心

【文章页数】：6 页

【部分图文】：

三种SULT的X射线晶体结构(PDB获取)

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)是最常用的雌激素受体(ER)拮抗剂之一，由于三分之二左右的乳腺癌是ER阳性的，他莫昔芬通常用作辅助内分泌疗法来治疗患有ER阳性乳腺癌的病人，近50年来已帮助数百万名女性改善了病情，使死亡率降低了31%[20]。SULT1A1催化多种酚类和雌激素化合物的硫酸化，包括他莫昔芬的活性代谢产物4-羟基他莫昔芬(4-Hydroxytamoxifen,4-OH TAM)和α-羟基他莫昔芬(α-Hydroxytamoxifen，α-OH TAM)等[21,22]，如图2所示。早期的药物遗传学研究观察到SULT1A1*1/*2基因型与他莫昔芬治疗患者的预后相关(Nowell等．2002)。研究发现，在他莫昔芬治疗的患者中，这些对SULT1A1*2低活性等位基因纯合的患者的死亡风险大约是SULT1A1*1等位基因纯合子或杂合子(SULT1A1*1/*2)的3倍;而在未接受他莫昔芬治疗的患者中，存活率与SULT1A1基因型之间并无关联。该结果是因为高硫酸化活性会增加4-OH TAM的消耗，改变了他莫昔芬的生物利用度，从而对其疗效产生影响。他莫昔芬还可以被SULT生物活化为活性代谢物。TAM被细胞色素P450 3A4羟基化生成α-OH TAM，然后经羟基类固醇磺基转移酶SULT2A1硫酸化，并与DNA中的鸟嘌呤残基发生反应，最终形成α-(N2-脱氧鸟苷基) TAM加合物(图3)。该TAM-DNA加合物能够促进哺乳动物细胞中的G→T颠换，而且，在用TAM治疗的妇女的子宫内膜组织中，经常在K-ras基因的密码子12处检测到相同的突变。TAM-DNA加合物如果不快速修复，可能会起到引发剂的作用，导致子宫内膜癌的发展(Kim等．2004)。所以，这也解释了与他莫昔芬治疗相关的子宫内膜增生和癌症风险的增加(Andersson等．2010)。

他莫昔芬还可以被SULT生物活化为活性代谢物。TAM被细胞色素P450 3A4羟基化生成α-OH TAM，然后经羟基类固醇磺基转移酶SULT2A1硫酸化，并与DNA中的鸟嘌呤残基发生反应，最终形成α-(N2-脱氧鸟苷基) TAM加合物(图3)。该TAM-DNA加合物能够促进哺乳动物细胞中的G→T颠换，而且，在用TAM治疗的妇女的子宫内膜组织中，经常在K-ras基因的密码子12处检测到相同的突变。TAM-DNA加合物如果不快速修复，可能会起到引发剂的作用，导致子宫内膜癌的发展(Kim等．2004)。所以，这也解释了与他莫昔芬治疗相关的子宫内膜增生和癌症风险的增加(Andersson等．2010)。(二) SULT与奈韦拉平

【参考文献】：
期刊论文
[1]磺基转移酶SULT在疾病中的作用[J]. 梁健,王欢,付常振,武官敏,陈丽姗,韩晓菲.  生理科学进展. 2019(05)



本文编号：3210049