甘草素磺酸化代谢及代谢物外排机制的研究

发布时间：2021-06-07 11:46

　　实验背景:黄酮类化合物广泛存在于水果、坚果、蔬菜和草药中,具有多种药理活性。目前,已有多种黄酮类药物在临床上得以应用,但是没有一种药物被指定可以全身用药。其中一个重要的原因是该类化合物容易发生II相代谢（如葡萄糖醛酸化反应、磺化反应）,导致其口服生物利用度较低。甘草素是中药甘草的主要活性成份之一,属于黄酮类化合物,具有抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗癌和护肝等多种药理作用。然而,较低的生物利用度一定程度上限制了其临床使用。此外,有研究报道,在大鼠、小鼠、家兔和犬的体内可检测到甘草素的II相代谢产物（葡萄糖醛酸化代谢物和SULT代谢物）。因此我们推测,II相代谢的发生可能是导致甘草素生物利用度低的一个重要因素。目前,甘草素的葡萄糖醛酸化代谢已有研究报道,而其磺酸化代谢情况尚未明确。实验目的:本论文研究的目的是考察甘草素磺酸化代谢的动力学特征,评价外排转运体（如BCRP和MRPs）在甘草素磺酸化代谢物外排中的作用。明确甘草素磺酸化特性及其影响因素,将为指导其临床合理用药提供科学依据。实验方法:首先采用酶孵育法,测定甘草素在不同的人源重组SULTs酶的代谢动力学模型和动力学参数。然后,采用转染技术... 

【文章来源】：河南大学河南省

【文章页数】：65 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

植物甘草和甘草素结构

（例如内源激素，神经递质和来自药物，或环境来源的物质）的磺化，这样可以维持内源性物质平衡和去除外源物质。例如，人体中最重要的内源性物质多巴胺 (DA)，其通常被 SULT1A3 代谢成 DA-3-O-磺酸盐[61]，从而维持体内多巴胺的平衡，减少疾病的产生。对于外源性物质的清除，一个典型的药物是利托君，它是临床上用于治疗早产的宫缩抑制剂，这种药物也是在 SULT1A3 酶催化下代谢排出体外[62]。磺化反应的机制是在磺酸基转移酶 (SULTs)催化下，磺酸盐基团从 3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸盐 (PAPS)转移到底物的亲核基团（即羟基和氨基）上[13,14]， SULTs 代谢属于SN2 取代反应如图 1-2 所示。因在反应过程中磺酸基团的引入，使药物母体的水溶性增强，一定情况下能够加速有毒物质的排泄，起到一定的自身保护作用[15,16]。人类磺酸基转移酶分为四个家族，SULT1、SULT2、SULT4 和 SULT6[13]。SULT1 家族包括 SULT1A1、SULT1A2、SULT1A3、SULT1B1、SULT1C2、SULT1C4 和 SULT1E1。SULT2 家族主要的是 SULT2A1[17]。这两个家族是在代谢中起重要作用的。SULTs 酶主要分布于肝脏、小肠和其他代谢组织和器官[17]。


本文编号：3216514