三萜类化合物抗病毒的构效关系及其作用机制研究进展
发布时间：2021-06-30 15:42
三萜类化合物广泛存在于自然界中,因其具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎和免疫调节等多种药理活性而受到广泛关注。而天然三萜中的齐墩果酸、熊果酸、甘草酸和白桦酸等化合物都表现出较好的抗病毒活性。本文综述了以四环三萜和五环三萜为主的三萜类化合物及其衍生物在抗病毒活性方面的研究进展,重点介绍了其抗艾滋病毒、抗流感病毒、抗冠状病毒和抗乙肝/丙肝病毒的构效关系及其作用机制,以期为设计和开发新型的抗病毒分子结构提供参考。
【文章来源】：化工学报. 2020,71(09)北大核心EICSCD
【文章页数】：31 页
【部分图文】：
四环三萜和五环三萜的代表性骨架
病毒是引发人类疾病和威胁生命健康的主要原因之一，根据mRNA生成机制不同可分为DNA病毒、RNA病毒和逆转录病毒。其中，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）、流感病毒（influenza virus）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）、冠状病毒（coronavirus）、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus,RSV）、人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）和单纯疱疹病毒（herpes simplex virus,HSV）等是容易造成全球流行性疾病的病原体。截止到2016年，已有90多种抗病毒药物被批准用于临床，表1列举了部分常用的抗病毒药物。这些药物通过抑制病毒感染过程中的不同阶段（包括病毒的渗透、脱壳、合成核酸、将DNA整合进入宿主的基因组、结构蛋白的表达和组装、病毒从宿主中释放以及成熟），以达到抗病毒的效果[12-13]。药渡公司统计2018年全球抗病毒市场规模超过550亿美元，其中抗HIV为300多亿美元，抗肝炎市场为195亿美元。突发高传染性病毒感染引发的大流行疾病可造成较高的死亡率，如由2019新型冠状病毒2019-nCoV（后命名为SARS-CoV-2）引发的肺炎，截止到2020年5月2日，全球确认感染已超过330万，累计死亡超过23万例，截止到2020年8月8日，全球累计病例已迅速攀升至1946万，累积死亡超过72万例，且病毒的突变率较高易导致耐药病毒株的出现，需要不断开发出新的抗病毒药物。三萜类化合物不仅能够在病毒复制早期抑制病毒的吸附和侵入宿主细胞，还可以在病毒侵染细胞后抑制其复制或成熟的过程，从而能有效保护宿主细胞免受病毒感染[14]。截至目前，尚未有具有抗病毒作用的三萜类药物上市，只有Bevirimat（编号曾为PA-457、BVM、DSB）、RPR103611、BMS-955176（后来编号为GSK-3532795）、GSK-2838232、MPC-9055（未公布结构）、ME3738（图2）进入到临床试验阶段，除了GSK-2838232正处于临床IIb期外，其他的几个均已被终止发展[6]。本文将对三萜类化合物抗病毒作用的构效关系及其作用机制进行简要综述，重点介绍其对艾滋病毒、流感病毒、冠状病毒和乙肝/丙肝病毒的活性和作用机制，为三萜类抗病毒药物的设计和开发提供参考。1 三萜抗HIV的构效关系与作用机制
HIV是一种具有包膜的逆转录病毒，其病毒颗粒由两个单链RNA基因组、逆转录酶（RTase）和整合酶组成。其包膜包含gp120和gp41两种糖蛋白（gp120和gp41由前体蛋白gp160被蛋白酶切割而得），gp41是跨膜蛋白，gp120位于表面，它们在病毒传播过程中与宿主CD4+受体结合而进入宿主细胞；包膜内侧是蛋白p17形成的球形基质以及蛋白p24形成的锥形衣壳，病毒的基因组和酶处于衣壳内部[15]。HIV主要通过血液和体液传播，可分为HIV-1和HIV-2两种亚型，HIV-2的致病性要比HIV-1低得多，并且其分布范围受到限制[16]。疫苗的研发受制于HIV病毒的变异以及病毒潜伏期等问题，以至于目前仍然没有有效的HIV疫苗[17-18]。抗HIV药物的分子靶标涉及HIV生命周期中的许多关键步骤，从病毒吸附宿主细胞开始，细胞蛋白、CD4+和趋化因子受体是HIV进入细胞的关键因素；与受体结合后，病毒通过膜融合进入细胞；随后在细胞中脱壳，并将其RNA基因组逆转录为DNA；后续还有核易位、染色体整合、RNA转录、蛋白质合成、病毒装配、病毒后代出芽和成熟。根据药物对HIV作用部位的不同，可分为：进入阶段抑制剂（阻断HIV吸附或膜融合）、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、成熟阶段抑制剂和双功能抑制剂五种类型[19-20]。五环三萜类化合物存在多个位置可用于侧链修饰，如C-3、C-17和C-28，其修饰结果可使化合物的抗病毒活性和选择性得到大幅度提高。1.1 齐墩果烷型三萜抗HIV的构效关系与作用机制
【参考文献】：
期刊论文
[1]基于五环三萜先导结构的抗病毒抑制剂研究进展[J]. 肖苏龙,王晗,王琪,韩旭,徐仁洋,孟坤,田振宇,张礼和,周德敏. 中国科学:化学. 2015(09)
[2]马铃薯三糖熊果酸衍生物抑制H5N1流感病毒进入靶细胞[J]. 宋高鹏,申新田,黎奕斌,郑宇珊,熊平,刘叔文. 南方医科大学学报. 2015(06)
[3]甘草属植物中三萜类化合物的抗病毒作用研究进展[J]. 蒲洁莹,何莉,吴思宇,张萍,黄曦. 病毒学报. 2013(06)
[4]甘草酸对猪呼吸道冠状病毒的抗病毒作用(英文)[J]. 曹敏杰,吴国平,翁凌,苏文金. 天然产物研究与开发. 2007(02)
本文编号：3258024
【文章来源】：化工学报. 2020,71(09)北大核心EICSCD
【文章页数】：31 页
【部分图文】：
四环三萜和五环三萜的代表性骨架
病毒是引发人类疾病和威胁生命健康的主要原因之一，根据mRNA生成机制不同可分为DNA病毒、RNA病毒和逆转录病毒。其中，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）、流感病毒（influenza virus）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）、冠状病毒（coronavirus）、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus,RSV）、人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）和单纯疱疹病毒（herpes simplex virus,HSV）等是容易造成全球流行性疾病的病原体。截止到2016年，已有90多种抗病毒药物被批准用于临床，表1列举了部分常用的抗病毒药物。这些药物通过抑制病毒感染过程中的不同阶段（包括病毒的渗透、脱壳、合成核酸、将DNA整合进入宿主的基因组、结构蛋白的表达和组装、病毒从宿主中释放以及成熟），以达到抗病毒的效果[12-13]。药渡公司统计2018年全球抗病毒市场规模超过550亿美元，其中抗HIV为300多亿美元，抗肝炎市场为195亿美元。突发高传染性病毒感染引发的大流行疾病可造成较高的死亡率，如由2019新型冠状病毒2019-nCoV（后命名为SARS-CoV-2）引发的肺炎，截止到2020年5月2日，全球确认感染已超过330万，累计死亡超过23万例，截止到2020年8月8日，全球累计病例已迅速攀升至1946万，累积死亡超过72万例，且病毒的突变率较高易导致耐药病毒株的出现，需要不断开发出新的抗病毒药物。三萜类化合物不仅能够在病毒复制早期抑制病毒的吸附和侵入宿主细胞，还可以在病毒侵染细胞后抑制其复制或成熟的过程，从而能有效保护宿主细胞免受病毒感染[14]。截至目前，尚未有具有抗病毒作用的三萜类药物上市，只有Bevirimat（编号曾为PA-457、BVM、DSB）、RPR103611、BMS-955176（后来编号为GSK-3532795）、GSK-2838232、MPC-9055（未公布结构）、ME3738（图2）进入到临床试验阶段，除了GSK-2838232正处于临床IIb期外，其他的几个均已被终止发展[6]。本文将对三萜类化合物抗病毒作用的构效关系及其作用机制进行简要综述，重点介绍其对艾滋病毒、流感病毒、冠状病毒和乙肝/丙肝病毒的活性和作用机制，为三萜类抗病毒药物的设计和开发提供参考。1 三萜抗HIV的构效关系与作用机制
HIV是一种具有包膜的逆转录病毒，其病毒颗粒由两个单链RNA基因组、逆转录酶（RTase）和整合酶组成。其包膜包含gp120和gp41两种糖蛋白（gp120和gp41由前体蛋白gp160被蛋白酶切割而得），gp41是跨膜蛋白，gp120位于表面，它们在病毒传播过程中与宿主CD4+受体结合而进入宿主细胞；包膜内侧是蛋白p17形成的球形基质以及蛋白p24形成的锥形衣壳，病毒的基因组和酶处于衣壳内部[15]。HIV主要通过血液和体液传播，可分为HIV-1和HIV-2两种亚型，HIV-2的致病性要比HIV-1低得多，并且其分布范围受到限制[16]。疫苗的研发受制于HIV病毒的变异以及病毒潜伏期等问题，以至于目前仍然没有有效的HIV疫苗[17-18]。抗HIV药物的分子靶标涉及HIV生命周期中的许多关键步骤，从病毒吸附宿主细胞开始，细胞蛋白、CD4+和趋化因子受体是HIV进入细胞的关键因素；与受体结合后，病毒通过膜融合进入细胞；随后在细胞中脱壳，并将其RNA基因组逆转录为DNA；后续还有核易位、染色体整合、RNA转录、蛋白质合成、病毒装配、病毒后代出芽和成熟。根据药物对HIV作用部位的不同，可分为：进入阶段抑制剂（阻断HIV吸附或膜融合）、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、成熟阶段抑制剂和双功能抑制剂五种类型[19-20]。五环三萜类化合物存在多个位置可用于侧链修饰，如C-3、C-17和C-28，其修饰结果可使化合物的抗病毒活性和选择性得到大幅度提高。1.1 齐墩果烷型三萜抗HIV的构效关系与作用机制
【参考文献】：
期刊论文
[1]基于五环三萜先导结构的抗病毒抑制剂研究进展[J]. 肖苏龙,王晗,王琪,韩旭,徐仁洋,孟坤,田振宇,张礼和,周德敏. 中国科学:化学. 2015(09)
[2]马铃薯三糖熊果酸衍生物抑制H5N1流感病毒进入靶细胞[J]. 宋高鹏,申新田,黎奕斌,郑宇珊,熊平,刘叔文. 南方医科大学学报. 2015(06)
[3]甘草属植物中三萜类化合物的抗病毒作用研究进展[J]. 蒲洁莹,何莉,吴思宇,张萍,黄曦. 病毒学报. 2013(06)
[4]甘草酸对猪呼吸道冠状病毒的抗病毒作用(英文)[J]. 曹敏杰,吴国平,翁凌,苏文金. 天然产物研究与开发. 2007(02)
本文编号：3258024
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