枸橼酸爱地那非人肝微粒体代谢产物鉴定及性别差异
发布时间：2021-07-06 01:57
目的研究枸橼酸爱地那非在不同性别来源的人肝微粒体体外代谢孵育体系中的代谢差异。方法将枸橼酸爱地那非与不同性别来源的人肝微粒体进行体外共孵育,采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱仪,鉴定并推测爱地那非在不同性别来源的人肝微粒体中的代谢产物。色谱柱为Acquity UPLC BEH C18（2.1 mm×100 mm×1.7μm）,流动相为乙腈与0.4%甲酸溶液,梯度洗脱,流速0.3 mL·min-1。采用电喷雾离子源,正离子模式检测。结果结合色谱保留时间和质谱碎片离子信息,在体外肝微粒体孵育体系中鉴定了原型分子爱地那非,以及爱地那非经Ⅰ相代谢反应产生的8种代谢产物。所有代谢产物均为水溶性分子,无明显毒性结构。不同性别肝微粒体孵育体系中检测到的代谢产物种类相同。结论建立了爱地那非的体外肝微粒体孵育体系模型,初步研究推测不同性别人群对爱地那非的肝脏微粒体代谢过程一致。
【文章来源】：医药导报. 2020,39(11)北大核心
【文章页数】：5 页
【部分图文】：
爱地那非的MS/MS谱图及可能的质谱裂解途径
M1和M2 为爱地那非的羟基化产物。M1和M2的准分子离子峰m/z 505.2228比原准分子离子高15.9949 Da,分子式为C23H32N6O5S,表明原分子中引入了一个氧原子。M1的二级质谱解析中包括碎片离子m/z 487.2310(C23H31N6O4S,-H2O),375.1121,310.1525,282.1216,113.1055,99.0945。其中m/z 375.1121(C17H19N4O4S),310.1525(C17H17N4 O2),282.1216(C15H13N4 O2)比原分子的离子碎片m/z 377.1311(C17H21N4O4S),312.1585(C17H19N4 O2),284.1281(C15H15N4 O2)低2 Da(-2H),表明羟基的引入位置是吡唑吡啶结构中的丙基侧链。碎片离子m/z 113.1055,99.0945与原分子相同,表明M1中哌嗪结构完整。而与M1不同的是,M2中碎片离子m/z 377.1272,312.1657,284.1281与原分子相同,而m/z 111.0959(C6H11N2)比原分子的碎片离子m/z 113.1099(C6H13N2)低2 Da,表明M2的羟基化发生在哌嗪结构中。图3 爱地那非在体外人肝微粒体中的代谢途径
图2 爱地那非体外代谢8 h色谱图表1 爱地那非及其在人肝微粒体中代谢产物的质谱表征Tab.1 LC-MS/MS characterization of aildenafil and its metabolites identified in human liver microsomes 代谢产物 名称 保留时间/min 分子式 理论分子量(m/z) 检测分子量(m/z) 离子碎片 反应体系 人肝S9 男性肝微粒体 女性肝微粒体 混合人源肝微粒体 [M+H]+ M0 Parent 13.6 C23H32N6O4S 489.2279 489.2277 377.1311,312.1585,284.1281,113.1099, + + + + 99.0924 M1 hydroxylation 9.2 C23H32N6O5S 505.2228 505.2220 487.2310,375.1121,310,1525,282, + + + + 1216,113,1055,99.0945 M2 hydroxylation 16.3 C23H32N6O5S 505.2228 505.2226 487.2266,432.1837,377.1272,312.1657, + + + + 284.1281,111.0959 M3 de-piperazine ring and hydroxylation 9.9 C17H20N4O5S 393.1227 393.1237 365.1019,284.1348 + + + + M4 N,N"-deisopropylation 11.3 C20H28N6O4S 449.1966 449.1961 432.1795,377.1311,312.1694,284,1315 + + + + M5 Deamination and hydroxylation of M4 16.4 C20H25N5O5S 448.1649 448.1652 377.1311,311.1547,283.1222 - + + + M6 hydroxylation and de-methylation 14.9 C22H30N6O5S 491.2071 491.2067 449.2035,432.1753,377.1272,311.1511, + + + + 284.1349 M7 hydroxylation and dehydrogenation 15.2 C23H30N6O5S 503.2071 503.2058 377.1351,311.1582,284.1349,111.0916 - + + + M8 dehydrogenation of M7 19.9 C23H28N6O5S 501.1915 501.1911 377.1271,311.1490,284.1262 + + + +
【参考文献】：
期刊论文
[1]枸橼酸爱地那非治疗勃起功能障碍的药动学、安全性及有效性研究[J]. 吴友良. 中国药房. 2013(02)
[2]枸橼酸爱地那非治疗勃起功能障碍的安全性和有效性研究[J]. 贺占举,张凯,金杰,李宁忱,那彦群,白文俊,王晓峰,朱积川,姜辉,袁仁培,洪宝发,宋涛,杨勇,戴东曦. 中华男科学杂志. 2006(12)
本文编号：3267283
【文章来源】：医药导报. 2020,39(11)北大核心
【文章页数】：5 页
【部分图文】：
爱地那非的MS/MS谱图及可能的质谱裂解途径
M1和M2 为爱地那非的羟基化产物。M1和M2的准分子离子峰m/z 505.2228比原准分子离子高15.9949 Da,分子式为C23H32N6O5S,表明原分子中引入了一个氧原子。M1的二级质谱解析中包括碎片离子m/z 487.2310(C23H31N6O4S,-H2O),375.1121,310.1525,282.1216,113.1055,99.0945。其中m/z 375.1121(C17H19N4O4S),310.1525(C17H17N4 O2),282.1216(C15H13N4 O2)比原分子的离子碎片m/z 377.1311(C17H21N4O4S),312.1585(C17H19N4 O2),284.1281(C15H15N4 O2)低2 Da(-2H),表明羟基的引入位置是吡唑吡啶结构中的丙基侧链。碎片离子m/z 113.1055,99.0945与原分子相同,表明M1中哌嗪结构完整。而与M1不同的是,M2中碎片离子m/z 377.1272,312.1657,284.1281与原分子相同,而m/z 111.0959(C6H11N2)比原分子的碎片离子m/z 113.1099(C6H13N2)低2 Da,表明M2的羟基化发生在哌嗪结构中。图3 爱地那非在体外人肝微粒体中的代谢途径
图2 爱地那非体外代谢8 h色谱图表1 爱地那非及其在人肝微粒体中代谢产物的质谱表征Tab.1 LC-MS/MS characterization of aildenafil and its metabolites identified in human liver microsomes 代谢产物 名称 保留时间/min 分子式 理论分子量(m/z) 检测分子量(m/z) 离子碎片 反应体系 人肝S9 男性肝微粒体 女性肝微粒体 混合人源肝微粒体 [M+H]+ M0 Parent 13.6 C23H32N6O4S 489.2279 489.2277 377.1311,312.1585,284.1281,113.1099, + + + + 99.0924 M1 hydroxylation 9.2 C23H32N6O5S 505.2228 505.2220 487.2310,375.1121,310,1525,282, + + + + 1216,113,1055,99.0945 M2 hydroxylation 16.3 C23H32N6O5S 505.2228 505.2226 487.2266,432.1837,377.1272,312.1657, + + + + 284.1281,111.0959 M3 de-piperazine ring and hydroxylation 9.9 C17H20N4O5S 393.1227 393.1237 365.1019,284.1348 + + + + M4 N,N"-deisopropylation 11.3 C20H28N6O4S 449.1966 449.1961 432.1795,377.1311,312.1694,284,1315 + + + + M5 Deamination and hydroxylation of M4 16.4 C20H25N5O5S 448.1649 448.1652 377.1311,311.1547,283.1222 - + + + M6 hydroxylation and de-methylation 14.9 C22H30N6O5S 491.2071 491.2067 449.2035,432.1753,377.1272,311.1511, + + + + 284.1349 M7 hydroxylation and dehydrogenation 15.2 C23H30N6O5S 503.2071 503.2058 377.1351,311.1582,284.1349,111.0916 - + + + M8 dehydrogenation of M7 19.9 C23H28N6O5S 501.1915 501.1911 377.1271,311.1490,284.1262 + + + +
【参考文献】：
期刊论文
[1]枸橼酸爱地那非治疗勃起功能障碍的药动学、安全性及有效性研究[J]. 吴友良. 中国药房. 2013(02)
[2]枸橼酸爱地那非治疗勃起功能障碍的安全性和有效性研究[J]. 贺占举,张凯,金杰,李宁忱,那彦群,白文俊,王晓峰,朱积川,姜辉,袁仁培,洪宝发,宋涛,杨勇,戴东曦. 中华男科学杂志. 2006(12)
本文编号：3267283
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