2-芳基-4-（反式-4-羟基环己胺基）-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的设计合成及其Mer酪氨酸激酶抑

发布时间：2021-07-08 12:55

　　目的设计和合成系列2-芳基-4-（反式-4-羟基环己胺基）-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物,并测试其Mer酪氨酸激酶（MerTK）抑制活性和肿瘤细胞增殖抑制活性。方法以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（1）为起始原料,经碘代、对甲苯磺酰基（Ts）保护、亲核取代、Stille偶联、双键还原、Suzuki偶联和脱Ts保护共7步反应制得目标化合物。采用Kinase-Glo发光法来检测化合物的MerTK抑制活性。采用CCK8或SRB法,检测化合物对MV-4-11和A549、MDA-MB-231、KB、KB-vin肿瘤细胞的增殖抑制活性。使用软件DS3.0对MerTK和化合物6h进行分子对接研究。结果合成目标化合物9个,结构均经1H NMR和MS确证。化合物6h显示出一定的MerTK抑制活性,IC50值为（6.7±0.3）μmol/L。该化合物对MV-4-11细胞增殖也显示出一定的选择性抑制活性,GI50值为（6.6±1.1）μmol/L,其对MV-4-11细胞的抑制作用比对其他所试细胞的抑制作用强约3～6倍。分子对接显示,6h作用于MerTk的UNC569结合位点与... 

【文章来源】：国际药学研究杂志. 2020,47(05)北大核心

【文章页数】：8 页

【部分图文】：

代表性Mer酪氨酸激酶抑制剂的化学结构

设计化合物的合成路线（图3）为：以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（1）为起始原料，与N-碘代丁二酰亚胺（NIS）在室温下发生碘代反应得到2,4-二氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，并经对甲苯磺酰氯（Ts Cl）保护生成化合物2；然后与反式-4-氨基环己醇发生亲核取代反应生成化合物3；进一步与四乙烯基锡通过Stille偶联反应生成化合物4；再将其双键还原得到关键中间体5；最后与取代苯基硼酸试剂经Suzuki偶联反应、超声下脱Ts保护得到目标化合物6。图3 目标化合物的合成路线

目标化合物的合成路线


本文编号：3271611