二苯基嘧啶类化合物抗癌活性的研究进展

发布时间：2021-07-10 08:39

　　二苯基嘧啶类化合物（DPPYs）因其特有的骨架结构能与癌细胞中的多种靶点结合,其中很多化合物还具有活性高、选择性好和抗突变株能力强等优点,多个化合物处于临床研究中,代表性药物奥希替尼已于2015年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市且很快成为"重磅炸弹药物"。根据不同的靶点将该类化合物分为六类,综述了国内外DPPYs的抗癌活性研究进展。对于具有多靶点活性的部分化合物,将其归类到靶点研究最为深入的抑制剂中。DPPYs在抗癌药物研究中前景广阔,值得关注。 

【文章来源】：武汉工程大学学报. 2020,42(02)

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【部分图文】：

DPPYs的结构特征

基于化合物1和2的结构特征，2011年美国Cephalon制药公司Eugen等[10]经过结构修饰得到了具有较好ALK抑制活性的化合物3（图2,IC50=4 nmol/L）。在10μmol/L的浓度下对64种受体进行活性筛选发现化合物3仅对其中的一种受体存在脱靶效应，显示出很高的选择性。大鼠和小鼠体内活性研究结果表明，化合物3的口服生物利用度较高，血浆蛋白结合率高达97.2%，并且能明显抑制小鼠体内肿瘤的生长，这一系列数据表明该化合物具有很好的成药性。基于此研究结果，该公司2012年又报道通过对4位取代苯胺进行结构替换得到了一系列高效、低毒和高选择性的ALK抑制剂[11]。为了克服某些化合物体内代谢稳定性问题，他们通过结构优化最终得到化合物4[12](CEP-37440，图2）。该化合物代谢稳定性好、药代动力学性质优良，体外抗变异株活性高，但它表现出了与ALK同等强度的FAK(IC50=2 nmol/L）抑制活性。目前对该化合物的实体瘤临床Ⅰ期研究已成功完成。同在2012年，Cephalon制药公司的Breslin等又在专利[13]中报道了一类将嘧啶环2,4位取代苯环连接关环的大环类ALK抑制剂，其代表性化合物5（如图2所示）对ALK和FAK都具有纳摩尔级别活性，对两面神激酶和IR的活性在微摩尔级别。2 FAK抑制剂

2017年，大连医科大学马晓东研究组[17-19]对TAE226进行了较多的合理结构改造。首先，他们对TAE226嘧啶环的2位取代苯胺的4位取代基进行结构替换，将吗啉环替换为磺酰基连接的4-氟苯基得到了化合物9[17]（图3）。虽然该化合物没有显示出优于TAE226的抑制FAK活性（IC50=86.7 nmol/L），但它对NSCLC的双突变株、PC和B细胞淋巴瘤（B cell lymphoma,BCL）都显示出较好的体外细胞抑制活性（IC50=0.53～3.71μmol/L），值得一提的是它在10μmol/L的浓度下能诱导87.3%的PC细胞凋亡。基于此结果，该课题组2019年又报道了在吗啉环与右翼苯环之间插入氨基乙酰基和乙酰基得到的两类活性较好的化合物，其代表性化合物10[18]（图3,IC50=1.3 nmol/L）和11[19]（图3,IC50=5.17 nmol/L）不仅对FAK的活性略优于先导化合物TAE226并且还对多种其它癌细胞显示出微摩尔甚至亚微摩尔级别的抑制活性。这些结构改造表明，2位的取代苯胺的对位具有较好的耐受性，并且适当地改变连接基还可能得到多靶点抑制剂。3 EGFR抑制剂

【参考文献】：
期刊论文
[1]小分子石蒜碱抗肿瘤作用的研究进展[J]. 马徐民,田凤,胡美纯,王华.  武汉工程大学学报. 2019(04)
[2]间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床应用及研究进展[J]. 孙丹彤,侯和磊,张晓春.  中国新药杂志. 2019(02)
[3]抑制PI3K信号通路的抗肿瘤天然药物研究进展[J]. 宋艳玲,韩鹏敏,杜新春,刘晓娟.  现代药物与临床. 2017(06)



本文编号：3275580