以天然苷类为载体的紫杉醇胶束的构建及其抗肿瘤作用研究

发布时间：2021-07-13 13:43

　　目的:天然苷类是近年来兴起的天然两亲性载体材料,具有毒性低,生物降解性好等优势,且其分子结构内无重复结构单元,无需经过结构修饰,即可利用其在水中的两亲性性质对难溶性药物进行包载,制备纳米胶束载药系统。本研究选取五种天然苷类甘草酸（GA）、甜菊糖苷（STE）、人参皂苷Rb1（Rb1）、黄芩苷（Bai）和橙皮苷（Hes）作为载体材料制备载紫杉醇（PTX）纳米胶束给药系统,并利用五种天然苷类本身具有的抗肿瘤活性,以期达到改善紫杉醇生物利用度,降低紫杉醇的毒副作用,提高紫杉醇对肿瘤细胞的抑制作用的目的。方法:采用溶剂挥发法制备五种苷类载紫杉醇纳米胶束,单因素考察载体材料的用量、紫杉醇的用量、有机相的种类、有机相的用量和水相的用量对纳米胶束的影响,选择最优制备工艺。对五种苷类载紫杉醇纳米胶束进行质量评价,评价内容包括粒径、PDI、电位、包封率、载药量、稳定性试验、体外溶血实验、体外释放实验和临界胶束浓度测定。采用MTT法考察GA、STE、Rb1、Bai、Hes空白胶束对人正常肝细胞L-02的增殖抑制作用;GA-PTX、STE-PTX、Rb1-PTX、Bai-PTX和Hes-PTX载药胶束对人正常... 

【文章来源】：河南大学河南省

【文章页数】：119 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

胶束在水溶液中的形成原理

以天然苷类为载体的紫杉醇胶束的构建及其抗肿瘤作用研究6图1-2PEG-PLA载体材料的结构NK105是日本Nanocarrier公司开发的紫杉醇聚合物胶束，目前正在进行Ⅲ期临床试验，是以聚乙二醇-聚天冬氨酸(PEG-P(Asp))为载体材料对紫杉醇进行包载，胶束粒径约为85nm，紫杉醇载药量为23±2.61%，稳定性较高，在体内被血液稀释后依然能保持胶束形状。药代动力学实验表明，NK105胶束组的药时曲线下面积和最大血药浓度分别是紫杉醇原药组的11倍和3倍，在肿瘤组织中，NK105胶束的半衰期是原药组的4-6倍。Ⅰ期临床实验结果表明：NK105的耐受剂量为180mg/m-2，随着剂量的增大，患者并未出现毒性反应和溶血反应。NK105胶束进入人体后主要分布在血液中，只有小部分存在组织细胞中[43]。Ⅱ期临床实验结果表明：患者在注射NK105后，生存延长期为306d[44]。图1-3PEG-P（Asp）载体材料的结构广东众生药业注射用多西他赛聚合物胶束以甲氧基聚乙二醇-聚D,L丙交酯(mPEG-PDLLA)聚合物为载体，对多西他赛(DTX)进行包载。胶束平均粒径为16nm，HPLC法测量DTX载药量为15±0.96%。MTT实验结果显示，低浓度DTX-PM与原药组相比，对肿瘤细胞具有更强的杀伤作用，高浓度DTX-PM与原药组相比对细胞的抑制作用没有差异。细胞摄取实验显示，胶束组入胞速度较快且能进入细胞核[45]。图1-4mPEG-PDLLA载体材料的结构SP1049C是加拿大Supratek公司制备的以PluronicsL61和F127为载体材料的阿霉素胶束，目前已进入Ⅲ期临床试验阶段，作为克服肿瘤的多药耐药新型靶向制剂，SP1049C有望成为第一个经FDA批准的抗肿瘤纳米胶束制剂。Ⅰ期临床实验结果表明：SP1049C的最大耐受剂量为70mg/m-2，出现骨髓抑制的剂量为90mg/m-2。与传统的

以天然苷类为载体的紫杉醇胶束的构建及其抗肿瘤作用研究6图1-2PEG-PLA载体材料的结构NK105是日本Nanocarrier公司开发的紫杉醇聚合物胶束，目前正在进行Ⅲ期临床试验，是以聚乙二醇-聚天冬氨酸(PEG-P(Asp))为载体材料对紫杉醇进行包载，胶束粒径约为85nm，紫杉醇载药量为23±2.61%，稳定性较高，在体内被血液稀释后依然能保持胶束形状。药代动力学实验表明，NK105胶束组的药时曲线下面积和最大血药浓度分别是紫杉醇原药组的11倍和3倍，在肿瘤组织中，NK105胶束的半衰期是原药组的4-6倍。Ⅰ期临床实验结果表明：NK105的耐受剂量为180mg/m-2，随着剂量的增大，患者并未出现毒性反应和溶血反应。NK105胶束进入人体后主要分布在血液中，只有小部分存在组织细胞中[43]。Ⅱ期临床实验结果表明：患者在注射NK105后，生存延长期为306d[44]。图1-3PEG-P（Asp）载体材料的结构广东众生药业注射用多西他赛聚合物胶束以甲氧基聚乙二醇-聚D,L丙交酯(mPEG-PDLLA)聚合物为载体，对多西他赛(DTX)进行包载。胶束平均粒径为16nm，HPLC法测量DTX载药量为15±0.96%。MTT实验结果显示，低浓度DTX-PM与原药组相比，对肿瘤细胞具有更强的杀伤作用，高浓度DTX-PM与原药组相比对细胞的抑制作用没有差异。细胞摄取实验显示，胶束组入胞速度较快且能进入细胞核[45]。图1-4mPEG-PDLLA载体材料的结构SP1049C是加拿大Supratek公司制备的以PluronicsL61和F127为载体材料的阿霉素胶束，目前已进入Ⅲ期临床试验阶段，作为克服肿瘤的多药耐药新型靶向制剂，SP1049C有望成为第一个经FDA批准的抗肿瘤纳米胶束制剂。Ⅰ期临床实验结果表明：SP1049C的最大耐受剂量为70mg/m-2，出现骨髓抑制的剂量为90mg/m-2。与传统的

【参考文献】：
期刊论文
[1]叶酸修饰pH响应壳聚糖衍生物胶束的制备及性能表征[J]. 樊蓉蓉,郗悦玮,王洁欣,乐园.  北京化工大学学报(自然科学版). 2017(03)
[2]十二烷基硫酸钠胶束体系中硝基苯的增溶量与增溶位置[J]. 范永,王新秀,查一鸣,张倩,王田霖.  上海大学学报(自然科学版). 2015(04)
[3]紫杉醇纳米脂质体凝胶剂的制备及体外透皮研究[J]. 杨秀丽,羊波,李承乐,黄萍,高建青.  中国现代应用药学. 2015(02)
[4]吐温60胶束增敏分光光度法测定油田采出水中铝含量[J]. 陈雪艳,宋碧涛,徐丹,朱霞石,王赪胤.  扬州大学学报(自然科学版). 2014(02)
[5]癌症治疗的新希望——抗肿瘤纳米药物[J]. 曹海强,闫金定,李亚平.  中国基础科学. 2014(02)
[6]基于凝胶网状结构的中药提取物与乳膏基质相容性研究——中药提取物对司盘60-吐温80复配乳化剂乳膏的凝胶网络结构性能的影响[J]. 王森,任翔,朱卫丰,尹辉府,袁涛.  世界科学技术(中医药现代化). 2011(06)
[7]PLGA材料仿生改性的最新进展[J]. 陈剑,樊新,周忠诚,阮建明.  粉末冶金材料科学与工程. 2008(06)
[8]乌拉甘草有效成分对人体4种肿瘤细胞增殖与凋亡的影响[J]. 马淼,周旭莉,户元林,肖辉,李学禹.  时珍国医国药. 2008(01)
[9]Zeta电位及其在药学分散体系研究中的应用[J]. 陈立亚,于宝珠,赵慧芳.  药物分析杂志. 2006(02)
[10]水飞蓟宾-卵磷脂复合物制备工艺比较[J]. 许建文,张光军,陈正跃.  中国生化药物杂志. 2002(05)

博士论文
[1]新型两亲性甾族衍生物的合成及其自组装行为的研究[D]. 江倩.中国协和医科大学 2009

硕士论文
[1]基于分子印迹识别两类天然两亲性化合物的初步研究[D]. 龙莹莹.西南大学 2016
[2]还原敏感纳米胶束用于阿霉素的控制释放[D]. 王先武.大连理工大学 2015
[3]聚乳酸—聚乙二醇—聚乳酸嵌段共聚物胶束药物缓释研究[D]. 齐旭.复旦大学 2012



本文编号：3282169